晚期HER2突变肺腺癌：后线吡咯替尼疗效神奇

作者：许锦彪 南昌大学第一附属医院高新医院肿瘤科

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前言

ERBB家族有4位成员，分别是ERBB1、ERBB2、ERBB3和ERBB4。其中ERBB2就是HER2，即人类表皮生长因子受体（EGFR）家族的第二个成员。非小细胞肺癌（NSCLC）中HER2变异主要有两种形式：一是HER2基因扩增；二是HER2基因激活突变。HER2基因突变的患者，占所有肺腺癌患者的1.7%，所有EGFR、KRAS、ALK突变阴性患者的6%，这其中96%的患者都表现为20号外显子的插入突变（最常见的形式是HER2基因第20号外显子第775位插入了YVMA四个氨基酸）。HER2基因突变主要见于女性，不吸烟及肺腺癌患者。最近收治的一例晚期HER2基因突变肺腺癌患者，后线使用国产吡咯替尼取得很好的治疗效果，现分享给大家。

患者一般情况

患者男性，64岁。2018年7月外院体检发现右肺下叶占位（4.5*3.1cm），7月23日行手术。

术后病理：肺腺癌，pT2N1M0，基因检测提示驱动基因阴性。

术后行4程PP方案化疗后随诊复查。

2020年4月复查，提示：（1）右侧锁骨区淋巴结、纵膈淋巴结转移；（2）右侧髂骨、L5转移。

4月14日行右锁骨上淋巴结穿刺活检病理提示转移性腺癌。

4月24日开始行6程一线PP化疗，疗效评估均SD，后给予8程培美曲塞单药维持治疗至2021年1月19日。

8程维持后复查，提示：（1）右锁骨上转移淋巴结PD；（2）双肺多发结节，考虑新发转移。

二线使用PP联合帕博利珠单抗，期间复查均SD。

2021年11月26日复查，提示：（1）双肺转移灶进展；（2）纵膈淋巴结进展；（3）新发骶骨、左侧髂骨转移。

2021年12月14日来我院进一步就诊，行右锁骨上淋巴结穿刺送检基因检测，基因检测结果如下图所示：

治疗决策

吡咯替尼是中国自主研发不可逆泛ERBB抑制剂，与HER1、HER2和HER4的胞内激酶区ATP结合位点共价结合，阻止HER家族同/异源二聚体形成，抑制自身磷酸化，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长。国内一项多中心、开放标签的单臂II期临床研究探讨了吡咯替尼二线及以上治疗HER2突变晚期NSCLC的疗效和安全性。该研究入组了60例HER2突变的接受过含铂化疗的晚期NSCLC（腺癌），给予吡咯替尼400 mg qd。主要研究终点是客观缓解率（ORR）；次要研究终点是无进展生存期（PFS），缓解持续时间（DoR），疾病控制率（DCR），总生存期（OS）和安全性。最终研究结果显示，IRC评估吡咯替尼治疗HER2突变肺腺癌的ORR达30%，而且各突变亚型均能从吡咯替尼治疗中获益。

吡咯替尼治疗HER2突变NSCLC有显著的生存获益，中位PFS达6.9个月，1年PFS率达22.5%。吡咯替尼总体安全性良好，最常见的不良事件为腹泻，腹泻的发生率高达91.7%。

治疗效果

患者2021年12月21日开始口服吡咯替尼（400 mg qd，早餐后30分钟内口服），口服吡咯替尼1月半后，于2022年2月8日行靶向治疗后第一次疗效评估。复查结果提示右颈部淋巴结缩小62%。原先肺部多发转移病灶，吡咯替尼治疗后，大部分肺部转移病灶消失。

心得体会

HER2突变型IV期NSCLC患者预后差，临床用于治疗HER2突变型NSCLC的药物疗效有限。目前为止，临床对于HER2突变的肺腺癌患者，治疗手段主要以化疗为主，但总体来讲，具有HER2突变的肺腺癌对化疗反应欠佳。目前一些常规抗HER2靶向治疗药物在针对HER2突变肺腺癌的研究中均未显示出理想的疗效，且其毒副作用可能导致患者出现无法耐受的皮疹和腹泻。因此，在实际临床应用中这些药物可能达不到有效的治疗剂量，导致治疗效果不够理想。现总结目前国内外针对HER2突变晚期NSCLC的主要研究如下：

吡咯替尼是目前国内唯一更大样本中证实疗效的抗HER2药物，单药治疗二线及以上HER2突变NSCLC患者ORR为30%，中位PFS为6.9个月，中位OS为14.4个月，研究结果荣登JCO。另外一项研究中吡咯替尼联合阿帕替尼治疗HER2突变/扩增NSCLC的ORR为45.5%，中位PFS为6.8个月，PFS亚组分析二线治疗中位PFS为9.8个月。目前吡咯替尼是唯一纳入了2021年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南HER2突变靶向治疗的TKI药物。吡咯替尼全球多中心III期注册研究（PYRAMID-1）正在开展中，预计2022年公布结果。