2022-03-10 14:59:18来源：医脉通阅读：14次
作者：许锦彪 南昌大学第一附属医院高新医院肿瘤科
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胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，其发病率、病死率在全球恶性肿瘤中分别位居第4位、第3位[1]。东亚地区发病率高，北美地区发病率低[2]。早期胃癌缺乏典型临床表现，多数患者在确诊时已处于进展期。40%-50%的进展期胃癌能获得根治性切除，但单纯根治性切除后复发率高达80%，中位总生存（OS）约12个月，5年OS率低于30%，预后仍然不佳[3]。提高胃癌根治性切除率，改善预后一直是局部进展期胃癌治疗的研究方向。从理论上，新辅助化疗能够使肿瘤退缩降期、消灭术前可能存在的微转移，从而提高手术切除率、减少术中播散、降低复发率、延长生存期。越来越多的临床研究也肯定了新辅助化疗在局域进展期胃癌中的疗效和安全性，但尚无治疗标准。本文就局域进展期胃癌新辅助化疗的研究现状、最新进展及存在的问题进行综述。
亚洲R0 D2模式新辅助化疗的现状
可切除胃癌的手术方式、围手术期治疗模式在全球没有统一标准，东西方存在差异。北美基于INT-0116、GALGB80101等研究采用手术（R0 D1）+术后同步放化疗的模式；欧洲基于MAGIC、FFCD 9703等研究采用新辅助化疗+手术（R0 D1）+辅助化疗的模式；亚洲基于ACTS-GC、CLASSIC等研究采用R0 D2根治术+术后辅助治疗的模式。亚洲RO D2切除模式在近些年完善了术后辅助的化疗药物，形成了氟类、铂类、紫杉类为基础的单药或联合化疗方案。也探讨了术后辅助放疗的价值，2019年ASCO公布的ARTIST2研究[4]结果显示D2根治术后放疗的加入并没有改善患者的无病生存期（DFS）。随后2020年CSCO指南做了相应调整，局部区域高危因素的患者，如安全切缘不充分、神经血管侵犯、N3或淋巴结比列＞25%，可考虑D2根治术后加入放疗。
目前，亚洲R0 D2根治术+术后辅助治疗模式的生存获益已达到瓶颈。为进一步改善生存，我们把目光投向了新辅助治疗。欧洲的MAGIC和FFCD9703试验中D2切除率低，并不能证实接受D2淋巴结清扫者术前新辅助化疗的价值，所以我们试图去探讨术前新辅助化疗是否对接受D2淋巴结清扫的胃癌患者有益，也试图去解答基于R0 D2基础上的新辅助化疗是否优于术后辅助化疗。
欧洲进行的Ⅲ期临床研究EORTC 40954[5]结果显示，接受D2淋巴结清扫者，新辅助化疗组与单纯手术组的R0切除率分别为81.9%、66.7%（P=0.036），淋巴结转移率分别为38.6%、19.1%（P=0.018）。该研究因入组情况不理想被迫提前终止，最终新辅助化疗组与单纯手术组中位OS分别为64.6个月、52.5个月（P=0.4661），与单纯手术相比，新辅助化疗未显示生存获益。两项荟萃分析表明接受D2淋巴结清扫者，新辅助化疗较单纯手术能显著改善患者生存率，提高R0切除率。亚组分析表明，肿瘤位于食管胃连接部的新辅助化疗生存率优势较大[6-7]。
韩国和中国学者进行的两项Ⅲ期随机临床研究也取得了阳性结果。一项是韩国的PRODIGY研究[8]，530例新诊断的局部进展期胃癌或胃食管交界腺癌患者分为两组，CSC组：新辅助化疗（DOS）+R0 D2根治术+辅助S-1（n=266）；SC组：R0 D2根治术+辅助S-1（n=264），主要研究终点是3年PFS率。最终研究结果显示，CSC组与SC组3年PFS率分别为66.3%、60.2%（P=0.023）。DOS术前新辅助化疗序贯手术及S1辅助化疗明显延长了局部进展期胃癌术后患者的PFS。另外一项是中国RESOLVE研究[9]，该研究是一项随机、多中心、开放性标签Ⅲ期临床试验，所有患者均接受标准D2淋巴结切除术。1094例患者1：1：1随机分配至A、B、C三组，A组：D2根治术后使用XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）；B组：D2根治术后使用SOX（奥沙利铂+TS-1）；C组：围手术期使用SOX。主要研究终点是3年DFS，结果显示A组、C组的3年DFS分别为54.7%、62.2%（P=0.045）。术前新辅助SOX化疗较术后XELOX可以提高局部进展期胃癌患者3年DFS。这两项研究结果均表明R0 D2基础上的新辅助化疗优于术后辅助化疗，为该类患者新辅助治疗增添了新的循证医学证据，有望改写临床实践指南。另外中国学者陈凛教授的RESONANCE研究也在进行中，也期待更多的临床试验来解答基于R0 D2基础上的新辅助化疗是否优于术后辅助化疗这一问题。
新辅助化学治疗进展
MAGIC研究[10]和FNCLCC/FFCD研究[11]均证明术前新辅助化疗优于单纯手术，奠定了胃癌术前新辅助化疗的地位。一项meta分析的结果表明新辅助化疗最有可能成为可根治性切除进展期胃癌患者的最佳治疗手段[12] 。新辅助化疗的药物选择、化疗周期数、适应症、获益人群等是研究的热点问题。
1 新辅助化疗周期数的探讨
关于局域进展期胃癌新辅助化疗周期数及手术时机选择无统一标准。一项II期临床试验COMPASS研究[13]，纳入83例局部进展期胃癌患者随机分为4组，A组：2周期S-1联合顺铂；B组：4周期S-1 联合顺铂；C组：2周期紫杉醇联合顺铂；D组：4周期紫杉醇联合顺铂，病理缓解率分别为43%、40%、29%、38%。初期试验结果显示只有采用4周期新辅助化疗的B组（10%）和D组（10%）达到了病理完全缓解，并且不会导致毒性增加。期待COMPASS及COMPASS-D的最终结果。国内陈凛教授团队开展的RESONANCE-2研究也针对术前不同周期的化疗进行了探讨，期待研究的顺利开展。
2 新辅助化疗药物的探讨
临床上，我们希望选择高疗效、不良事件（AE）少的新辅助化疗方案，使患者更快、更好的进行手术，氟尿嘧啶类及铂类为基础的两药或三药联合联合方案均可以选择。德国FLOT4研究[14]将可切除胃或食管胃结合部腺癌患者分为两组，一组围术期化疗采用5-氟尿嘧啶、四氢叶酸、奥沙利铂和多西他赛方案（FLOT）方案，另外一组围术期化疗采用表柔比星、顺铂和5-FU或卡培他滨（ECF/ECX）方案。结果显示，FLOT、ECF/ECX方案OS分别为50个月、35个月（P=0.012）；无进展生存期（PFS）分别为30个月、18个月（P=0.004）。该项研究确立了FLOT方案作为进展期胃癌新辅助治疗的标准，但由于其AE较大，目前仅推荐用于一般情况较好的患者。除了传统化疗药物的探索外，也尝试将靶向、免疫药物加入到新辅助治疗中。英国的ST03研究[15]探讨术前ECX联合贝伐珠单抗在可切除胃癌、食管胃结合部癌中的疗效和安全性，1063例患者随机分到贝伐联合ECX组和ECX组。结果显示两组在R0切除率、3年OS率和DFS方面均无统计学差异；联合贝伐珠单抗组有更高的术后吻合口瘘发生率，该研究表明化疗联合贝伐珠单抗没有给患者带来生存益处。期待雷莫芦单抗联合FLOT，以及阿帕替尼联合SOX的研究结果。国际Ⅲ期临床试验KEYNOTE-585研究[16]计划对比帕博利珠单抗联合围手术期化疗与围手术期化疗，目前正在招募中。DANTE研究尝试探讨阿替利珠单抗联合FLOT方案的疗效和安全性。胃癌新辅助化疗联合靶向免疫治疗的临床研究目前较少，其中检测标志物、疗效的预测、适宜人群及最佳的组合模式也是需要解决的问题。
3 新辅助化疗获益人群的探讨
胃癌的类型及分化程度不同，其新辅助化疗的效果差异很大。国内两项回顾性临床研究报道[17-18]，高分化和中分化患者的临床反应率明显高于低分化和未分化患者，分化程度好的进展期胃癌患者可能更适合新辅助化疗。日本的II期临床研究JCOG 0210[19]和Ⅲ期临床试验JCOG0501[20]结果均显示，对于Borrmann Ⅳ型或体积大的Ⅲ型低分化硬化型胃癌患者，新辅助化疗未带来生存获益，不推荐对该类型胃癌患者行新辅助化疗。日本JCOG 0405研究[21]提示对于存在广泛淋巴结转移的进展期胃癌患者，术前S-1联合顺铂方案化疗对于非多处淋巴结转移的患者安全有效，R0切除率为82%，3年和5年的OS率分别为59%和53%。JCOG 1301、JCOG 1002、JOCG 1509等研究进一步探讨新辅助化疗的获益人群，尝试筛选出对新辅助化疗敏感的类型。
4 新辅助化疗的适应症
局部进展期胃癌新辅助化疗的适应证目前无统一标准，NCCN指南、ESMO指南、JGCA指南、CSCO指南中新辅助化疗的适应证有很大差异。2019版NCCN指南中[22]，将术前辅助化疗联合术后辅助治疗模式作为临床分期≥cT2N0胃癌的首选治疗方式。ESMO指南[23]推荐新辅助化疗的适应证范围更广（>cT1N0）。日本JGCA指南[24]中，新辅助化疗未被推荐为常规治疗方式，推荐的新辅助化疗适应证为：（1）预计可R0切除但复发风险较高的患者，如cTNM ⅢA-ⅢC期（cT4，cN+，无腹膜/肝转移）；（2）预计可R0/R1切除但预后较差的患者，如淋巴结广泛转移、体积较大的Borrmann Ⅲ、Borrmann Ⅳ型。2019年CSCO指南推荐新辅助化疗的适合人群在临床分期Ⅲ期（cT3-4aN1-3M0）胃癌的基础上增加了临床分期Ⅱ期（cT1-2N1-3M0及cT3-4N0M0）的食管胃结合部胃癌，并且cⅡ期及cⅢ期的食管胃结合部癌将新辅助化疗作为1级推荐[25]。
小结
中国早期胃癌诊断率低，80%胃癌患者确诊时已为进展期，远高于韩国（42.4%）和日本（50%），且中国进展期胃癌患者5年生存率（35.9%）远低于韩国（68.9%）和日本（60.3%）[26]。我国学者致力于新辅助治疗的探索来进一步改善局部进展期胃癌的生存，并取得了不错成果。总体来说，术前新辅助化疗对接受D2淋巴结清扫的胃癌患者有益，PRODIGY、RESOLVE研究初步解答了基于R0 D2基础上的新辅助化疗优于术后辅助化疗，也期待RESONANCE等研究进一步增添新辅助化疗的循证医学证据。新辅助的研究方案多借鉴于术后化疗的经验，无最佳的化疗方案及疗程。有研究表明，近15%接受术前新辅助治疗的患者存在肿瘤进展的风险，延误手术切除时机[27]，所有我们需要进一步优化新辅助化疗的获益人群。总而言之，新辅助治疗已逐渐成为进展期胃癌治疗的新方向，但仍然存在很多问题需要解决和优化。
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