始于实践，精于探索，大咖共论真实世界AML诊疗新思维

众所周知，以BCL-2靶向药物维奈克拉为代表的创新药物为急性髓系白血病（AML）患者带来新的治疗选择和曙光。然而，相比临床试验，真实世界中AML患者的情况更为复杂且各异。及时总结真实世界实践经验，积极探索挖掘创新药物潜力，不断优化患者管理，才能充分发挥创新药物的优势和作用，为AML患者带来最大的治疗价值。对此，医脉通特别邀请到苏州大学附属第一医院陈苏宁教授和河南省肿瘤医院魏旭东教授分享AML实际临床诊疗经验，聚焦实践探索，共论真实世界AML诊疗新思维。

医脉通：真实世界数据能够反映临床实际诊疗环境中AML患者的特征和诊疗过程，更值得临床医生借鉴与参考，请您谈谈临床医生如何运用真实世界数据对AML患者做出更精准的诊断和评估？

陈苏宁教授：总体而言，临床医生能够借鉴的数据分两类，一类是临床试验数据，会有严格的入组标准，例如Viale-A、Viale-C研究主要纳入unfit和老年AML患者，而且入组后的治疗方案也比较固定和规范，从临床试验中可以获得很多新药治疗方面的信息和启发。另一类是真实世界数据，包括更为复杂、各异的患者，例如年龄、细胞遗传学特征、基因检测结果、体能状态等都与临床试验有很大区别，且随着时间的推移在不断变化，同时诊疗策略也会基于患者病情和需求而调整，所以更具临床实用价值。然而，比较遗憾的是，我们国内“家底”其实不太清楚，即中国每年有多少初诊的AML患者，这其中原发、继发、治疗相关的患者分别又有多少并不明确。不仅如此，大宗AML患者突变数据比较匮乏，在不同中心就诊的AML患者群体也不同，所以目前国内真实世界AML患者基因突变的数据可能还是局限于某个中心。就我们中心而言，整体基因突变的发生率与国外基本相似，但也有些细微区别，例如CEBPA突变可能更高一点，TP53突变更低一点，而且基因突变发生率与就诊患者的年龄密切相关。

作为临床医生，临床实践中首先应重视AML患者生理学方面的评估，如患者年龄、性别、合并症、身体状况、家族史、治疗经过、经济状况等。其次，专科评估也很重要，可以归纳为MICM（形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学）诊断模式，尤其根据细胞遗传学和分子遗传学诊断分层，有助于判定AML预后和制定治疗方案。第三，随着维奈克拉等创新靶向药物的上市，对AML患者精准诊断和评估的要求越来越高，充分积累真实世界数据，丰富临床实践经验，对于新药的选择和精准应用至关重要。

医脉通：随着BCL-2抑制剂维奈克拉等靶向药物的涌现，真实世界中精准治疗AML的策略也越来越多，在精准治疗方案的选择和优化方面，您有哪些经验与大家分享，未来还需要进行哪些探索与实践？

陈苏宁教授：自1973年7+3方案被FDA批准用于AML治疗以来，一直到2017年为止，虽然有很多研究和方案来挑战7+3的地位，但整体并没有变化。但自2017年开始，多种创新靶向药物进入AML治疗领域，尤其是维奈克拉，对于改变AML诱导、巩固和维持治疗状况均有重要意义。目前，临床医生可以选择的武器越来越多，例如BCL-2抑制剂有维奈克拉，FLT3抑制剂有索拉菲尼、吉瑞替尼，IDH1抑制剂有艾伏尼布。因此，随着治疗武器的不断丰富和多元化，AML治疗已经不再是细胞毒性药物联合化疗包打天下。

临床医生只有充分了解创新靶向药物的特点、适用人群、疗效与安全性等信息，在临床实践中才能更合理、恰当地应用这些药物，更好地服务患者。对于初诊的AML患者，首先要进行生理评估，观察患者的体能状态等；再进行遗传学评估，观察患者的分子生物学特点，并基于细胞遗传学和分子遗传学的改变进行危险度分层；之后综合患者生理学结果和危险度分层再评估选择怎样的治疗策略，是特异性靶向药物、化疗还是以维奈克拉为基础的治疗；对于预期化疗效果不佳或无法耐受强化疗的患者，建议尽早应用靶向药物，实现早期获益。目前，维奈克拉在中国已经获得治疗unfit和老年AML患者的适应证。其实，维奈克拉在高危年轻的AML患者中也有显著疗效。例如，2021年ASH年会报道的一项研究显示，年轻的AML成人患者通过72小时快速筛选分组，其中高危组患者经过维奈克拉联合地西他滨治疗，一个疗程CR率可达70%多，远高于对照组的40%左右。所以，随着维奈克拉等创新靶向药物的应用，治疗理念的革新，未来fit、unfit的概念有可能会被调整。

除此之外，未来AML的治疗领域还有很多需要探索的方向。第一，关于AML初始治疗，维奈克拉、吉瑞替尼、艾伏尼布等创新靶向药物的意义是聚焦于unfit和老年患者，还是难治复发患者；此外，单药治疗还是联合用药，两药联合还是三药联合，这些都是非常重要的问题，仍需临床试验解答。第二，关于AML巩固治疗，中高剂量阿糖胞苷为主的方案是目前的标准治疗，而创新靶向药物能否替代或者改变这一治疗模式，也需要进一步探索。第三，关于AML维持治疗，目前AML维持治疗相关数据较少，创新靶向药物单用或相互之间联合或联用去甲基化药物在维持治疗中的意义也非常值得探索。第四，关于AML分层治疗，目前临床中首先基于患者预后进行初始分层，治疗后再根据MRD进行分层，对真正的中高危患者选择异基因移植，这是以细胞毒性药物为主的治疗思维，但未来创新靶向药物可能会改变这一切，即并不是所有的中高危患者都需要移植，这是完全可能的。

医脉通：既往患者长期管理在AML领域鲜有出现，如今维奈克拉等创新药物为患者带来长期获益，结合临床诊疗新思维，请您谈谈您对AML患者长期管理的理解和思考？

魏旭东教授：近半个多世纪，AML的治疗主要以化疗和移植为主。然而，AML其实是一种老年发病率相对较高的疾病，据统计中位发病年龄在六十多岁。由于化疗和移植对患者身体素质要求较高，所以很多体能状态差、基础疾病多的老年患者不能耐受化疗或者不适合接受移植，从而无法接受治疗。AML长期管理的概念是最近几年才提出的，人们尝试使用去甲基化药物、免疫调节药物作为维持治疗手段以期延长患者的生存。不过基于现有临床数据，通过地西他滨、阿扎胞苷静脉注射针剂等治疗，AML患者的总生存并未明显延长。但维奈克拉等新型靶向药物的出现改变了AML患者的疾病发展轨迹，尤其为unfit和老年患者带来显著生存获益，不仅体现在缓解率高，更重要的是延长患者生存。在最近的临床实践中，我们对维奈克拉等创新药物的应用感触颇深。我们发现临床中unfit和老年AML患者越来越多，因为接受治疗患者的生存率明显增加，而新发AML患者更可以及时得到恰当治疗。随着AML患者生存期不断延长，对患者进行长期规范化管理意义重大，临床医生要给予重视。

在AML患者长期管理过程中，临床医生要充分了解创新药物的特点并关注其最新前沿进展，指导实际临床用药。例如维奈克拉是一种泛靶点的靶向药物，可以突破特异性靶向突变的限制，所有AML患者均可应用。而且，其联合去甲基化药物，尤其联合阿扎胞苷疗效更为显著。在Viale-A研究中，与阿扎胞苷单药相比，维奈克拉联合阿扎胞苷将AML患者的中位生存期提高50%（14.7个月 vs 9.6个月）。目前Viale-A研究还在持续进行，这些数据将来可能会更好。除维奈克拉外，还有很多针对FLT3、IDH1和IDH2等突变的特定靶向药物，不同靶向药物之间联合应用或可为患者带来更多获益，值得进一步探索。临床中亦可以联用免疫调节剂以增加疗效。此外，治疗后要进行微小残留病（MRD）检测。MRD不仅可以监测疗效、评估预后和复发风险，还可以对AML进行动态分层，指导治疗决策的制定。治疗后MRD持续阳性的患者建议移植，不符合移植条件者要持续坚持药物治疗。

医脉通：基于临床实际情况，您认为在实现AML患者长期管理过程中会面临哪些挑战，又该如何应对呢？

魏旭东教授：以维奈克拉为代表的创新药物为AML患者带来切实获益，使他们生存时间得以延长。长期生存也意味着长期持续治疗，需要长期管理，在这个过程中往往会存在以下几个问题：首先，药物副作用的问题，以维奈克拉为例，其总体安全性和耐受性良好，对胃肠道、皮肤等器官功能的影响较小，血液学副作用在用药前期有些明显，不过随着患者病情稳定、身体逐渐适应，血液学副作用基本会消失。但有些AML患者的骨髓抑制比较严重，主要表现为白细胞及血小板下降，所以要特别注意。对此，可以通过调整用药时间或剂量来处理。临床中我们对维持治疗方案和剂量也进行了初步探索，即维奈克拉与阿扎胞苷或地西他滨交替使用，以及联合“干白沙”方案（干扰素+白介素2+沙利度胺方案），试图减轻AML患者的骨髓抑制，提高患者的耐受性。

其次，患者依从性问题，有些患者比较谨慎，会按时服药；然而，有些患者会因为疾病认识不足等原因而停药或者减量，这不仅会影响疗效，还会造成病情加重或复发。此外，经济因素也是长期治疗过程中不可忽视的一方面，对AML患者的治疗选择、依从性和心理负担均有一定影响。希望未来创新性药物能够进入医保或者其它一些国家政策，降低AML患者用药成本，提高临床用药可及性，惠及更多的AML患者。

总体而言，AML患者的长期管理需要临床医生与患者的共同努力，医生应加强对患者的宣教，患者应重视疾病的自我管理。例如，临床医生应向患者或家属讲明AML疾病特点、发病原理、进展情况，以及药物的作用机理、常见不良反应、疗效等，提升患者对疾病和药物的认识，从而使患者积极配合治疗。此外，提高患者的自我管理意识，让患者坚持定期复查，例如在当地医院或家附近的诊所定期化验血常规；加强不良反应的自我观察，知晓合并用药注意事项，因为有些药物对维奈克拉代谢有干扰，所以需要同时服用其他药物时应提前咨询临床医生。除加强AML患者的疾病管理外，还要关注患者生活、心理方面的问题，例如对AML患者进行心理疏通，消除其心理压力，只有这样才能使AML患者生存期更好地延长，同时提升他们的生活质量，达到“活得长、活得舒服”的高质量水平。

陈苏宁 教授

苏州大学附属第一医院 主任医师

江苏省血液研究所副所长

中华医学会血液学分会委员

中国病理生理学会实验血液学分会常委

江苏省医学会血液学分会候任主任委员

魏旭东 教授

河南省肿瘤医院（郑州大学附属肿瘤医院）血液科主任、二级教授、博士生导师

中国医师协会血液科医师分会委员 

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

中国医药教育协会白血病分会副主任委员

中国临床肿瘤协会白血病联盟常委

中国免疫协会血液免疫专业委员会常委

中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组委员

中华血液学杂志和白血病淋巴瘤杂志编委

河南省免疫学会血液免疫专业委员会主任委员

第一/通讯作者在“传统”中华牌杂志发表论文100篇

主持国家自然科学基金面上项目两项

创立“干白沙”方案治疗急性髓系白血病