塞利尼索联合DICE在R/R PTCL和NK/T细胞淋巴瘤中疗效初显

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T细胞淋巴瘤（TCL）是一组异质性很强的非霍奇金淋巴瘤（NHL），与西方国家相比，亚洲人群TCL更为常见。最常见的TCL亚型的5年总生存（OS）率约为30%，包括外周T细胞淋巴瘤（PTCL）-非特指型（NOS）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）和NK/T细胞淋巴瘤。而一线治疗后复发或进展的PTCL患者的生存结局较差，中位无进展生存期（PFS）和OS分别为3.1个月和5.5个月。这些患者挽救治疗后达到完全缓解（CR）者具有更优的中位PFS和OS。因此，需要提高该类患者挽救治疗方案的CR率。

XPO1是一种核输出蛋白，在包括TCL在内的许多恶性肿瘤中过表达，XPO1表达增加与生存率低相关。塞利尼索是一种口服、强效选择性核输出抑制剂（SINE），已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于复发性或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者，并在一系列临床前癌症模型中显示出显著的抗癌活性，其中包括T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）。基于此，有研究者进行了一项I期临床研究，以期能确定塞利尼索与DICE（地塞米松、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）联合治疗R/R TCL的最佳剂量以及安全性。

研究方法

该研究招募的患者为组织学证实的R/R PTCL或NK/T细胞淋巴瘤患者。CD30+间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）患者必须是既往接受过维布妥昔单抗治疗失败的。这是一项开放标签、I期临床研究，筛选合格的患者以3+3设计接受DICE联合递增剂量口服塞利尼索治疗。主要目的是评估塞利尼索与标准剂量DICE联用的安全性并确定最大耐受剂量（MTD）。所有患者均接受了ICE静脉给药，周期为21天：异环磷酰胺5g/m²，第1-3天；卡铂AUC 5，第1天；依托泊苷100mg/m²，第1-3天。塞利尼索在第3、5和7天给药，剂量水平（DL）1、2和3分别为40、60和80mg。此外，所有患者均在第3-7天口服地塞米松20mg/天，持续5天。适合移植的患者可在至少2个周期的研究治疗后接受大剂量化疗预处理后的造血干细胞移植（HSCT），不适合移植的患者最多可接受6个周期的研究治疗。如果患者在完成塞利尼索-DICE治疗后未发生进展，也可接受塞利尼索维持治疗（每周60mg）。

研究结果

患者基线特征

本研究招募了11例患者。中位年龄为60岁（范围为34-74岁），9例为男性。所有患者均为亚洲人，其中7例（64%）为中国人。本研究中最常见的组织学亚型是AITL（N=5），其次是PTCL-NOS（N=2），以下组织学亚型各有1例：ALK阴性ALCL、ALK阳性ALCL、NK/T细胞淋巴瘤和具有滤泡辅助性T细胞表型的PTCL。其中2例患者为II期疾病，其余患者在进入研究时为IV期。患者的既往治疗中位线数为2，7例患者（64%）为原发性难治性疾病。所有患者的ECOG体能状态评分均为0或1分（详见表1）。

表1：患者基线特征

患者接受治疗情况

患者接受塞利尼索-DICE方案的中位治疗周期数为3（范围为1-6），3例患者符合HSCT条件，最终2例患者接受了HSCT，1例接受了自体造血干细胞移植（ASCT），另1例接受了异基因造血干细胞移植（allo-SCT）。第3例符合HSCT条件的患者在ASCT前出现疾病进展，并在进行allo-SCT前接受alectinib治疗。8例患者不适合HSCT，这些患者在计划的6个研究治疗周期中接受了中位3.5个周期的治疗。3例患者完成所有6个周期的研究治疗，2例患者因不良事件（AE）中止治疗，另外2例患者拒绝继续治疗，1例患者因研究者决定中止治疗。2例患者在完成6个周期的塞利尼索-DICE后接受塞利尼索维持治疗（详见表2）。

表2：患者治疗分布情况

患者副反应情况

最常见的1级和2级毒性包括恶心（64%）、疲乏（55%）和厌食（45%）。至少1例患者发生的3级或4级毒性包括血小板减少症（82%）、贫血（82%）、中性粒细胞减少症（73%）、低钠血症（73%）、白细胞减少症（64%）、发热性中性粒细胞减少症（45%），各有1例患者发生疲乏、厌食、发热、低钾血症、脓毒症和上呼吸道感染（详见表3）。无治疗相关死亡患者。所有患者均发生低钠血症（任何级别），中位时间为7天（范围为1-21天）。

表3：患者副反应发生情况

该研究中塞利尼索的MTD

分别有6例和5例患者接受40mg和60mg塞利尼索治疗。患者11在DL1时发生DLT，2例患者（患者5和8）在DL2时发生DLT，这2例患者的血小板计数在DLT后11天内恢复至75×10⁹/L，并且都继续参加研究。所有3例发生DLT的患者的基线血小板计数均超过100×10⁹/L。因此，40mg塞利尼索是本研究中可与DICE联合治疗的MTD。

患者的疗效

10例患者治疗2个周期后可评价疗效。1例患者（患者11）在PET/CT评价疗效前发生疾病进展。在10例可评价患者中，所有患者均有所缓解，其中9例（82%）患者达到完全缓解（CR），1例（10%）患者达到部分缓解（PR）。研究的中位随访时间为32.3个月（范围为4.4-36.6个月）。在此期间，7例患者出现疾病进展，5例患者死亡。患者的中位OS未达到，1年OS率为66.7%（95%CI 28.2%-87.8%）（图1）。

图1：患者OS情况

研究结论

塞利尼索与DICE联用时，塞利尼索的MTD为40mg；联合治疗在R/R TCL和NK/T细胞淋巴瘤患者中显示出良好的CR率，但耐受性一般。

参考文献：Tiffany Tang , Peter Martin , Nagavalli Somasundaram, et al. Phase I study of selinexor in combination with dexamethasone, ifosfamide, carboplatin, etoposide chemotherapy in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell or natural-killer/T-cell lymphoma. Haematologica. 2021 Dec 1;106(12):3170-3175.