R-ISS结合18F-FDG PET/CT参数有望成为NDMM患者新的风险分层系统

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多发性骨髓瘤（MM）是一种血液系统恶性肿瘤，浆细胞单克隆浸润骨髓（BM）和终末器官，从而导致疾病的发生和MM患者的死亡。在BM肿瘤微环境和基因改变方面，更好地理解MM生物学和发病机制，可以使蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）等新型药物得以开发应用。这些药物显著提高了患者的缓解率和生存率。然而，尽管新型药物疗效显著，但MM的自然病程仍存在高度异质性，一些患者仍会出现难治或快速进展。因此，建立预测MM生存异质性的参数对于指导MM治疗决策是必要的。国际骨髓瘤工作组（IMWG）建议在新诊断MM（NDMM）患者中使用修订版国际分期系统（R-ISS）进行风险分层，由于其简单性和极好的预测能力，无论年龄和治疗类型如何，该分层系统已在真实世界实践中广泛使用；然而，超过一半的患者属于R-ISS II期。此外，多发性骨病变和髓外疾病（EMD）患者（被视为MM的高风险特征）未纳入R-ISS。¹⁸F-FDG PET/CT被认为适用于评估髓外病灶（EMD）软组织中的代谢活性以及骨和BM中的局灶性病变（FL）。多项研究证实，¹⁸F-FDG PET/CT结果异常与患者临床结局不良密切相关。而且，FL的数量、最大标准摄取值（SUVmax）和高代谢肿瘤体积等参数被认为是预测NDMM患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的替代指标。因此，本研究旨在设计一种新的风险分层系统，将NDMM患者的¹⁸F-FDG PET/CT结果的信息与R-ISS相结合。

研究方法

本研究纳入了2009年9月至2020年3月在韩国10家医院诊断且接受¹⁸F-FDG PET/CT检查的NDMM患者。其他入选标准包括症状性MM，使用PI和/或IMiD作为一线治疗。排除了意义不明的单克隆丙种球蛋白病、冒烟型MM和孤立性浆细胞瘤。¹⁸F-FDG PET/CT检测发现伴随感染引起的高代谢病灶患者也被排除。体能状态（PS）良好且年龄小于65岁的患者，在一线治疗后达到≥部分缓解（PR）的疗效后进行自体造血干细胞移植（ASCT）。FL是恶性浆细胞在骨或BM中的局灶性离散聚集，¹⁸F-FDG PET/CT显示FL的FDG摄取高于肝脏或生理性BM；FL按数量、位置和相关SUVmax值描述，伴或不伴任何潜在确定的骨病变。相反，EMD的特征是FDG高摄取肿块，在不与骨骼相连的软组织中含有恶性浆细胞。外部验证队列的患者收集2006年6月至2021年2月在一家医院接受¹⁸F-FDG PET/CT的NDMM患者的独立资料作为验证队列。外部验证队列患者的入选和排除标准与原始队列相同。

研究结果

患者特征和治疗结局

最初共评估了405例合格的NDMM患者，但25例患者因缺失数据或失访而被排除；因此，380例患者的数据被纳入研究。其中，207例（54.5%）年龄≥65岁，198例（52.1%）为男性。ECOG PS为0或1分的患者为294例（77.4%），LDH升高的患者为106例（27.9%）。iFISH检测细胞遗传学（CA）显示71例（18.7%）患者为高危CA。所有患者均接受至少一种新型药物作为一线治疗。经治疗后分别有103例患者（27.1%）、107例患者（28.2%）和113例患者（29.7%）获得完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）和PR（详见表1）。

表1：患者基线特征

PET/CT检测发现FL和R-ISS分期对患者预后的影响

¹⁸F-FDG PET/CT评价时，199例（52.4%）患者可见＞3个FL。中位随访时间为26个月（范围为0.1-153个月），其中FL≤3和FL＞3的NDMM患者的2年OS率分别为84.2%和78.0%（P=0.094），2年PFS率分别为62.5%和42.9%（P＜0.001）（图1）。R-ISS组R-ISSⅠ期78例（20.5%）,Ⅱ期230例（60.5%）,Ⅲ期72例（18.9%）（表1）。R-ISS分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者的2年OS率分别为95.3%、82.9%和61.2%（P＜0.001）（图2A）；2年PFS率分别为71.8%、53.2%和26.8%（P＜0.001）（图2B）。

图1：根据PET/CT上不同FL数量预后情况，A）OS率和B）PFS率

图2：R-ISS和R-ISS/PET生存曲线的比较，A、B）R-ISS评估的OS率和PFS率；C、D）R-ISS/PET评估的OS和PFS率

PET/CT检测发现的FL和R-ISS分期结合后对患者预后的影响

在本研究中，选择¹⁸F-FDG PET/CT上FL的数量作为替代因素，可以代表MM骨病变的预后意义。因此，将FL＞3与R-ISS相结合，设计新的危险分层系统R-ISS/PET。对于其分类，进行了可提供R-ISS和FL统计学优化组合的K自适应分区算法，结果确定以下4组（表2）：（1）R-ISS/PETⅠ期（R-ISSⅠ伴FL≤3）共31例（8.2%）患者；（2）Ⅱ期（R-ISSⅠ伴FL＞3,R-ISSⅡ伴FL≤3）共156例（41.1%）患者；（3）Ⅲ期（R-ISSⅡ伴FL＞3,R-ISSⅢ伴FL≤3）共162例（42.6%）患者；（4）Ⅳ期（R-ISS Ⅲ伴FL＞3）共31例（8.2%）患者。新的R-ISS/PET模型在生存结局方面成功地将患者分为R-ISS/PETⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，四组患者的2年OS率分别为96.7%、89.8%、74.7%、50.3%（P＜0.001）（图2C），2年PFS率分别为84.1%、64.7%、40.8%、17.1%（P＜0.001）（图2D）。在单变量Cox分析中，发现年龄≥65岁、ECOG PS 2-3、EMD和R-ISS/PET与OS和PFS显著较差相关。在OS的多变量Cox分析中，R-ISS/PET是一个显著影响因素，可以预测关于OS的长期结局（图3A），同时证实可预测疾病进展风险（图3B）。

表2：新的风险分层系统，包括PET/CT和R-ISS上的FL数量

图3：使用R-ISS/PET进行的OS和PFS的多变量分析结果

R-ISS/PET风险分层系统的外部验证

研究者们进一步进行了外部验证试验，以确认新R-ISS/PET模型的重现性。外部验证队列中67例患者的基线特征与原始队列中380例患者相似。外部验证队列中R-ISSⅠ、Ⅱ、Ⅲ期患者的2年OS率分别为100%、80.3%和61.3%（P=0.037）（图4A），2年PFS率分别为88.9%、60.4%和39.3%（P=0.268）（图4B）。在R-ISS/PET组中，分别有2例（2.6%）、21例（27.6%）、31例（40.8%）和13例（17.1%）患者被分类为R-ISS/PET I、II、III和IV期；患者的2年OS率分别为100%、89.9%、82.6%、42.0%（P=0.001）（4C），2年PFS率分别为100%、74.5%、57.9%和25.6%（P=0.004）（图4D）。

图4：外部验证队列中R-ISS和R-ISS/PET生存曲线的比较。A、B）R-ISS评估的OS率和PFS率；C、D） R-ISS/PET评估的OS和PFS率

研究结论

新的R-ISS/PET组合系统能够更精确地预测NDMM患者不同的生存情况。因此，该模型适用于识别临床MM的异质性表现。

参考文献：Hee Jeong Cho , Sung-Hoon Jung , Jae-Cheol Jo,et al. Development of a new risk stratification system for patients with newly diagnosed multiple myeloma using R-ISS and 18 F-FDG PET/CT. Blood Cancer J. 2021 Dec 1;11(12):190.