心血管风险极高危患者他汀降脂不达标，如何破？首选联合降脂治疗？

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低已成为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）预防的基石。然而，对于部分心血管疾病极高危患者而言，单用他汀类药物并不能充分降低LDL-C水平。那么，联合降脂治疗方案是否可作为一线降脂策略？Eur Heart J发表的一篇观点性文章给出了建议。

图1 ASCVD高危患者的简化治疗算法

无论通过何种方式，LDL-C降低才是“硬道理”

当饮食和生活方式干预不能降低ASCVD风险时，患者必须进行药物治疗。降低LDL-C和控制血压是可以解决多种风险因素的全球通用方法。

长期以来，他汀类药物一直被认为是降低LDL-C的首选药物。然而，评估他汀类药物以及他汀类药物联合依折麦布或PCSK9抑制剂的随机临床试验提示，对于患者来讲LDL-C降低的程度、何时降低以及降低的持续时间（而非通过哪种方式降低）是最重要的。

荟萃分析表明，LDL-C每降低1 mmol/L可使心血管疾病风险降低21%。孟德尔随机研究表明，在编码降脂治疗靶点的基因发生突变的个体中，LDL-C水平较低，患心血管疾病的风险也较低。更为重要的是，这些基因相关研究均显示，LDL-C每降低1 mmol/L时，患者的心血管疾病风险降低更大，甚至可达50%–55%。这或可归因于LDL-C暴露累积的终生减少。因此，降低LDL-C是预防ASCVD的基石。

2019年ESC/EAS血脂异常管理指南推荐，四种心血管疾病风险分层中的三种进行强化降低LDL-C治疗：

对于极高危患者，除LDL-C在基线水平降低50%的目标外，LDL-C目标值还应从1.8 mmol/L（70 mg/dL）降低至1.4 mmol/L（55 mg/dL）。

极高危的定义是：既往ASCVD病史，或需要进行预防的心血管疾病风险极高的患者（被定义为：伴靶器官损伤或≥3种主要风险因素的糖尿病，或长程早发1型糖尿病、严重慢性肾病、10年心血管死亡风险评分SCORE≥10%，或家族性高胆固醇血症伴1种风险因素）。

由于患者的绝对获益依赖于基线风险和LDL-C的绝对降低，因此降低LDL-C目标值的理由是此类患者的风险较低，可通过更强化的LDL-C降脂目标来缓解。

指南推荐的LDL-C目标与临床实践存在差距

虽然目前降低LDL-C的方法越来越多，但指南推荐的LDL-C目标与临床实践中所达到的LDL-C目标仍有较大差距。

DA VINCI试验表明，在欧洲，大多数ASCVD患者接受了中等强度的他汀类药物单药治疗（43.5%）或高强度他汀类药物单药治疗（37.5%）；仅9%的患者联合应用了他汀类药物和依折麦布；1%的患者联合应用了PCSK9抑制剂。

毫无疑问，这些极高危患者很少可以达到2019年指南建议的LDL-C目标（1.4 mmol/L）：进行高强度他汀单药治疗患者的达标率为22%；他汀联合依折麦布治疗患者的达标率为21%；他汀联合PCKS9抑制剂治疗患者的达标率为58%。在真实临床实践中的数据可能更差。

另两项研究表明，仅20%的高危患者达到了2016年指南中所建议的LDL-C治疗目标（ <1.8 mmol/L）。

未能达到指南所推荐目标的原因有多个方面，如担忧药物副作用、缺乏患者教育、处方过于复杂、药物可及性以及医保报销等，这些因素均可使用于依从性降低。

克服这些障碍对实现指南推荐的LDL-C目标至关重要。

一项研究比较了两种不同的治疗目标（2.6mmol/L和1.8 mmol/L）对缺血性卒中后接受降脂治疗二级预防患者的影响。随访3.5年显示，在治疗目标值较低的患者中，8.5%的患者出现了主要心血管事件，在治疗目标值较高的患者中，10.9%的患者发生了主要心血管事件。这种差异反应了降低0.8 mmol/L的目标值风险，可进一步降低22%的风险，提示对于极高危患者，达到较低的LDL-C目标可提供更有意义的风险降低。

联合强化降脂治疗可作为一线治疗措施

降低LDL-C的方法有很多，但在临床实践中的应用存在挑战。未来尚需进行新的患者护理策略，以提高用药依从性、健康素养和治疗的持续性，从而使更高比例的患者达到LDL-C的治疗目标。

如上所述，在大多数患者中，进行他汀类药物单药治疗（包括高强度他汀类药物），都不足以达到指南推荐的目标。

由于心血管获益与LDL-C降低的机制无关，这便为缩小指南建议与临床实践中LDL-C目标之间的差距提供了机会，因此建议将极高危患者的治疗模式从首先进行“强化他汀类药物治疗”转为“强化降脂治疗”。

图1所示的简化治疗算法给出了极高危患者LDL-C的控制流程。

首先，极高危患者可从他汀类药物联合依折麦布治疗起始，作为一种实用的护理标准，以尽早实现LDL-C＞50%的大幅度降低。

如果患者未达到LDL-C降幅>50%且<1.4 mmol/L的目标，则应加用第三种降脂药物，如bempedoic acid或PCSK9靶向治疗（针对PCSK9或PCSK9 siRNA的单克隆抗体）。

对他汀类药物不耐受的患者，治疗方案同样应该以联合治疗起始，如依折麦布和bempedoic acid或依折麦布和PCSK9靶向治疗。与降压数据一致，固定剂量的复方制剂较两种单独片剂可更有效的降低LDL-C水平，可考虑应用。

对于极高危患者，如果发生急性事件（如2年内事件复发），应考虑在出院前直接开始三联治疗。值得注意的是，额外降低LDL-C的相对效益在治疗的第一年是之后治疗的50%，因此心梗后的第一年可更大程度的降低LDL-C的幅度，以实现更大的相对心血管获益。

此外，如果基于基线和LDL-C目标，需要降低的LDL-C水平>80%，则最好立即加用PCSK9靶向治疗（单独应用他汀类药物和依折麦布不太可能实现）。

结语

LDL-C的降低是心血管风险降低的主要驱动因素，随着降低LDL-C治疗方法的进步，使极高危患者不受药物种类的限制，更容易实现LDL-C的治疗目标。因此，极高危和超高危患者应从”高强度他汀类药物治疗”和“等待-观察模式”，转向“以联合治疗为基本护理”的降脂模式。

医脉通编译自：Kausik K. Ray, Laurens F. Reeskamp, Ulrich Laufs, et al.Combination lipid-lowering therapy as first-line strategy in very high-risk patients. European Heart Journal (2022) 43: 830–833.