一文总结：乳腺癌ADC药物的前世今生

作者：小园XY

2013年，T-DM1获FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗，使其成为实体瘤中首个具有适应证的抗体药物偶联物（ADC）。自此，ADC已成为发展最快的抗肿瘤药物之一。在乳腺癌治疗领域，ADC在适应证、靶点和药物设计方面不断发展（图1）。

图1 FDA批准乳腺癌ADC药物的时间线

在乳腺癌领域，最新进展还包括戈沙妥珠单抗的全面获批。此外，靶向HER2的ADC药物DS-8201于2019年获批。

ADC独特的药物设计可能开辟了新的治疗途径。由于能够传递可渗透膜的有效载荷，戈沙妥珠单抗和DS-8201能够通过“周围效应”杀死附近靶抗原阴性的肿瘤细胞。部分归因于这种效应，研究人员猜测DS-8201和其他新型靶向HER2的ADC药物也可能在HER2低表达乳腺癌患者中有效。

乳腺癌领域有越来越多的ADC药物正在开发中，其中不乏新颖的研究设计（表）。如果这些药物能继续在早期研究中显示出有希望的活性，那么ADC药物有望在未来几年进一步改变乳腺癌治疗格局。

表 乳腺癌领域正在开发的ADC药物及研究

ADC在乳腺癌治疗领域脱颖而出

ADC已开发数十年，最初用于血液系统恶性肿瘤，有时被称为肿瘤治疗领域的“特洛伊木马”。ADC药物由3个主要成分组成：靶向肿瘤相关抗原的单克隆抗体（mAb）、细胞毒药物（“有效载荷”）和连接子。

T-DM1由靶向HER2的单克隆抗体曲妥珠单抗与emtansine（一种有效的微管蛋白抑制剂）通过不可切割连接子组合而成。T-DM1的药物抗体偶联比（DAR）为3.5，这意味着每个曲妥珠单抗分子平均携带3.5个emtansine分子。

基于III期EMILIA研究，T-DM1最初获批用于HER2阳性转移性乳腺癌的治疗。与卡培他滨+拉帕替尼相比，T-DM1显著提高了中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。T-DM1组和联合组的中位PFS分别为9.6个月和6.4个月（HR=0.65，P<0.001），两组的中位OS分别为30.9个月和25.1个月（HR=0.68，P<0.001）。

在一线治疗领域，MARIANNE试验显示，T-DM1±帕妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌均不劣于曲妥珠单抗+紫杉烷。T-DM1、T-DM1+帕妥珠单抗、曲妥珠单抗+紫杉烷的中位PFS分别为14.1个月、15.2个月和13.7个月。虽然还未确定优势，但这种新型联合疗法通常毒性较小，可为患者提供更好的生活质量。

虽然NCCN指南推荐，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉烷类是一线治疗的首选方案，但T-DM1为不适合紫杉烷类药物患者提供了一种新选择。
基于KATHERINE研究，T-DM1于2019年获批用于HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗。与曲妥珠单抗相比，T-DM1明显改善无侵袭性疾病生存期（iDFS）（HR=0.50,P<0.001）。

新型ADC药物不断增加

研究人员致力于不断开发更高效低毒性的ADC药物。DS-8201（Trastuzumab deruxtecan）由靶向HER2的曲妥珠单抗与拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan通过连接子（可被溶酶体组织蛋白酶选择性切割）连接而成。

每个抗体分子平均携带8个deruxtecan分子，DS-8201的DAR比T-DM1更高。一般认为，增加药物DAR对药代动力学特征有不利影响，但DS-8201并非如此，因为它具有新颖的“接头”设计。DS-8201的deruxtecan有效载荷也比T-DM1的膜渗透性更强，因此，DS-8201会表现出强大的“旁观者杀伤力”。

基于II期DESTINY-Breast01研究，DS-8201于2019年12月获加速批准，用于治疗既往接受过2种及以上HER2靶向治疗的HER2阳性转移性乳腺癌。DESTINY-Breast01研究显示，DS-8201的客观缓解率（ORR）达到60.9%，中位缓解持续时间（DOR）为14.8个月。

多项评估DS-8201的研究正在进行中，包括与T-DM1头对头比较的ESTINY-Breast03研究。2021 ESMO大会的初步结果显示，数据截止时，在接受随机分配的524例患者中，与T-DM1相比，DS-8201显著改善了患者的中位PFS，DS-8201组和T-DM1组的中位PFS分别为未达到和6.8个月（HR=0.2840；P=7.8×10-22）。虽然与T-DM1相比，DS-8201的12个月OS率在数值上更高（94.1% vs 85.9%），但并没有统计学意义。两种药物观察到类似的治疗期间不良事件（TEAE）发生率。

2021 SABCS大会上，DESTINY-Breast03研究的探索性分析结果发现，在多个亚组中观察到DS-8201的PFS获益，其中在基线脑转移患者（n=82）中，DS-8201组和T-DM1组的中位PFS分别为15个月和3个月（HR=0.25）。

其他新型ADC药物

其他几种靶向HER2的ADC正在临床开发中，包括SYD985——曲妥珠单抗与DNA烷化剂前药——duocarmycin-hydroxybenzamide-azaindole由可切割连接子连接而成。

尽管SYD985的DAR（2.8）低于T-DM1（3.5），但SYD985在临床前研究中显示出更高的抗肿瘤活性。III期TULIP研究探索了SYD985对比医生选择的治疗方案用于既往接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌。结果显示，与医生选择治疗方案相比，SYD985可显著改善患者中位PFS（7.0个月 vs 4.9个月）（HR=0.64，P=0.002）。SYD985组最常见的不良反应（AE）是结膜炎、角膜炎和疲劳。

其他值得关注的靶向HER2的ADC包括ARX788、ZW49和BDC-1001，ARX788的有效载荷为微管蛋白抑制剂；ZW49是一种双特异性ADC，具有同时靶向HER2的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗结合位点；BDC-1001的有效荷载为一种Toll样受体激动剂，可刺激抗肿瘤免疫反应，而不是直接杀死肿瘤细胞。最近正在进行I/II期研究已显出ZW49和BDC-1001的初步抗肿瘤活性。

2021 SABCS大会上，ACE-Breast-01研究重磅公布，接受过多线治疗的HER2阳性转移性乳腺癌接受ARX788（每3周接受1.5mg/kg）治疗（29例），ORR为66%，中位DOR为14.4个月，疾病控制率（DCR）为100%。值得注意的是，在既往接受靶向HER2的ADC药物的5例患者中，ARX788的ORR高达80%。ARX788的耐受性良好，AE主要为1级或2级。

ADC药物可能在HER2低表达患者中有效

约15%~20%的乳腺癌为HER2高表达，定义为免疫组织化学（IHC）评分为3+。高达50%乳腺癌患者为HER2低表达（IHC1+或2+，无基因扩增）。

目前在治疗决策方面，HER2低表达与HER2阴性乳腺癌可归为一类，不适合HER2靶向治疗。然而，这种现状正在发生改变，因为具有更高杀伤活性的新型ADC可能在该类患者中显示出抗肿瘤活性。

研究者正在探索DS8201和SYD985在HER2低表达乳腺癌患者中的疗效。在一项Ib期研究中，54例经多线治疗的HER2低表达乳腺癌患者接受DS-8201治疗（5.4或6.4mg/kg），ORR为37.0%，中位DOR为10.4个月。

两项旨在评估DS-8201对比研究者选择的治疗方案用于HER2转移性乳腺癌疗效的III期研究正在进行中。已完成入组的DESTINY-Breast04研究纳入既往接受过1种或2种化疗的激素受体（HR）阳性或阴性患者；而DESTINY-Breast06纳入既往接受过两种内分泌治疗的HR阳性患者。
SYD985治疗转移性实体瘤患者（NCT02277717）的首次人体研究中，95例转移性乳腺癌纳入剂量扩展队列。结果显示，HER2阳性队列（n=48）的ORR为33%，HER2低表达、HR阳性患者的ORR为28%，HER2低表达、HR阴性患者的ORR为40%，所有患者均为部分缓解（PR）。

三阴性乳腺癌（TNBC）：靶向Trop-2的ADC

TNBC不表达HER2，因此，研究者正在开发可替代的靶点。在探索Trop-2（一种在乳腺癌中过度表达的跨膜糖蛋白）相关靶点的过程中，戈沙妥珠单抗应运而生。

戈沙妥珠单抗是一种首创靶向Trop-2的ADC，Trop-2单克隆抗体通过可切割的连接子与拓扑异构酶I抑制剂SN-38偶联。戈沙妥珠单抗具有较高DAR（7.6），并且已在临床前研究中显示出对周围肿瘤组织的杀伤作用。

基于I/II期IMMU-132-01研究结果，FDA于2020年4月加速批准戈沙妥珠单抗用于既往接受过至少2种治疗方案的转移性TNBC患者。该研究纳入108例既往接受治疗转移性TNBC患者，ORR为33.3%，中位DOR为7.7个月。

1年后，根据最近公布III期ASCENT试验结果，戈沙妥珠单抗获得了FDA的全面批准。研究显示，与化疗相比，戈沙妥珠单抗显著延长既往接受过2种化疗方案（包括至少1种紫杉烷类）转移性TNBC患者中位PFS（5.6个月 vs 1.7个月；HR=0.41，P<0.001）和中位OS（12.1个月 vs 6.7个月；HR=0.48，P<0.001）。

Trop-2高表达见于多种乳腺癌亚型中，IMMU132-01研究1队列中纳入54例HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者，ORR为31.5%，中位DOR为8.7个月。III期TROPiCS-02研究正在评估戈沙妥珠单抗对比化疗在该亚型患者中的疗效。

第二个靶向Trop-2的ADC是datopotamab deruxtecan，目前处于临床开发阶段。2021 SABCS大会上，研究者公布了正在进行的I期TROPION-PanTumor01研究转移性TNBC队列的结果，其中大多数患者既往接受了2种或以上治疗方案，其中既往接受戈沙妥珠单抗治疗患者占16%。在38例可评估反应的患者中，ORR为39%，所有均达到部分缓解（PR），DCR为84%。TEAE包括恶心、口腔炎、脱发、呕吐和疲劳。

可替代的靶点：HER3

HER酪氨酸激酶受体家族的另一个成员是HER3，可促进HER2的激活。HER3在乳腺癌中过度表达，与预后不良和HER2靶向治疗和内分泌治疗的耐药性有关。

Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是一种靶向HER3的ADC，由帕妥珠单抗通过一种新型可切割连接子与deruxtecan偶联组成，该药物的DAR较高（8），且不会影响药物的理化特性。

目前正在进行I/II期研究以评估HER3-DXd的抗肿瘤活性，该研究纳入不论HER3低表达或高表达的经多线治疗的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌。

同时，TOT-HER3的中期分析结果显示，单剂量HER3-DXd（6.4mg/kg）与未接受过激素治疗HR阳性/HER2阴性可切除患者的临床反应相关。
目前，其他ADC药物的其他靶点包括LIV-1蛋白和叶酸受体-α也正在探索开发中，靶向LIV-1的Ladiratuzumab vedotin和靶向叶酸受体-α的MORAb-202均处于临床开发的早期阶段。

参考文献

1.KalinskyK.SequencingtherapyformTNBC:immunotherapy,ADC,andPARPinhibitors.Presentedat:39thAnnualMiamiBreastCancerConference®.March3-6,2022;MiamiBeach,FL.

2.IwataH,EmensL,AdamsS,etal.IMpassion130:finalOSanalysisfromthepivotalphaseIIIstudyofatezolizumab+nab-paclitaxelvsplacebo+nab-paclitaxelinpreviouslyuntreatedlocallyadvancedormetastatictriple-negativebreastcancer.AnnOncol.2020;31(suppl6):S1261-S1262.doi:10.1016/j.annonc.2020.10.069

3.MilesD,GligorovJ,AndreF,etal.PrimaryresultsfromIMpassion131,adouble-blind,placebo-controlled,randomisedphaseIIItrialoffirst-linepaclitaxelwithorwithoutatezolizumabforunresectablelocallyadvanced/metastatictriple-negativebreastcancer.AnnOncol.2021;32(8):994-1004.doi:10.1016/j.annonc.2021.05.801

4.CortesJ,CesconDW,RugoHS,etal.Pembrolizumabpluschemotherapyversusplacebopluschemotherapyforpreviouslyuntreatedlocallyrecurrentinoperableormetastatictriple-negativebreastcancer(KEYNOTE-355):arandomised,placebo-controlled,double-blind,phase3clinicaltrial.Lancet.2020;396(10265):1817-1828.doi:10.1016/S0140-6736(20)32531-9

5.RobsonM,ImSA,SenkusE,etal.OlaparibformetastaticbreastcancerinpatientswithagermlineBRCAmutation.NEnglJMed.2017;377(6):523-533.doi:10.1056/NEJMoa1706450

6.LittonJK,RugoHS,Ettl,J,etal.TalazoparibinpatientswithadvancedbreastcancerandagermlineBRCAmutation.NEnglJMed.2018;379(8):753-763.doi:10.1056/NEJMoa1802905

7.DiérasV,HanHS,KaufmanB,etal.VeliparibwithcarboplatinandpaclitaxelinBRCA-mutatedadvancedbreastcancer(BROCADE3):arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial.LancetOncol.2020;21(10):1269-1282.doi:10.1016/S1470-2045(20)30447-2

8.BardiaA,HurvitzSA,TolaneySM,etal;ASCENTClinicalTrialInvestigators.Sacituzumabgovitecaninmetastatictriple-negativebreastcancer.NEnglJMed.2021;384(16):1529-1541.doi:10.1056/NEJMoa2028485

9.KropI,JuricD,ShimizuT,etal.Datopotamabderuxtecan(Dato-DXd)inadvanced/metastaticHER2negativebreastcancer:triplenegativebreastcancerresultsfromthephase1TROPION-PanTumor01study.Presentedat:2021SanAntonioBreastCancerSymposium;December7-10,2021;SanAntonio,TX.AbstractGS1-05.AccessedMarch5,2022.

10.Enhertusignificantlyimprovedbothprogression-freeandoverallsurvivalinDESTINY-Breast04trialinpatientswithHER2lowmetastaticbreastcancer.Newsrelease.DaiichiSankyo;February21,2022.AccessedMarch5,2022.bit.ly/3JHGFhd