JAMA Oncology：高剂量放疗用于高危前列腺癌，最佳ADT持续时间是？

作者：小园XY

高剂量放疗用于高危前列腺癌时，雄激素剥夺疗法（ADT）的最佳/最短持续时间仍存在争议。近期发表在JAMA ONCOLOGY 杂志上的一项研究提示，高剂量体外放射治疗（EBRT）±近距离放射治疗（BT）与ADT最佳持续时间存在显著相关性。

高危前列腺癌接受ADT治疗最佳持续时间有待证实

NCCN将高危前列腺癌定义为血清前列腺特异性抗原（PSA）水平＞20ng/mL，临床T3或4，或格里森分级4或5。放射治疗和长期ADT是治疗高危前列腺癌的有效标准方案。基于四项临床研究结果，目前NCCN指南推荐：对于高危前列腺癌，推荐给予18~36个月 EBRT；对于接受 EBRT 联合近距离放射治疗（EBRT+BT）的患者，NCCN 指南认为12个月较为合适（基于ASCENDE-RT 试验）。但是，这一治疗持续时间未得到随机对照研究的证实。

因不良事件，真实世界中很多患者接受ADT治疗的持续时间比预期要短，基于如此现状，以及目前仍缺乏持续时间研究数据指导EBRT+BT治疗决策，研究者开展了这项研究，旨在确认与改善高危前列腺癌患者的无远处转移生存期（DMFS）相关的最佳ADT持续时间阈值。

研究方法

本研究包括3个队列：1个回顾性队列和 2个随机对照研究队列。该回顾性队列纳入16个转诊中心由NCCN 定义的高危前列腺癌患者（体格检查确定临床T分期3或4，初始 PSA水平 >20 ng/mL，格里森分级4或5），2000 年至2014年期间接受高剂量 EBRT或EBRT+BT 治疗的患者。
2个RCT队列分别纳入RADAR研究患者中的384例（共1051例）和DART研究患者中的91例（共352例）患者。RADAR研究纳入临床T2b4 或 cT2a 疾病和格里森等级2级或以上疾病患者，本研究纳入所有接受74Gy EBRT或EBRT+BT 的高危（由NCCN定义）患者。DART研究纳入临床分期T1c~T3b局限性前列腺癌，并由NCCN分类为中高风险患者，且PSA水平低于100 ng/mL。本研究纳入接受28个月ADT治疗的高危患者。
主要终点为DMFS，DMFS 已被证明可作为总生存期（OS）的替代研究终点，次要结果是OS。

主要结果

研究共纳入2935例患者，中位年龄为69岁。

回顾性队列

接受EBRT治疗和EBRT+BT治疗患者的中位时间分别为6.4年和7.1年。将队列分为三组（ADT治疗时间＜6、6~18个月、＞18个月）时，研究发现，治疗类型与ADT持续时间对DMFS和OS的影响存在相关性。

进一步分析发现，在接受EBRT治疗的患者中，与＜6个月患者相比，6~18个月ADT治疗与DMFS（HR=0.90）或 OS（HR=0.90）无相关性。但是，与＜6个月ADT治疗（DMFS HR=0.44，P < 0.001；OS HR=0.45，P <0.001）和6~18个月ADT治疗（DMFS HR=0.49，P < 0.001；OS HR=0.50，P <0.001）相比，18个月或以上ADT治疗与DMFS改善和OS改善相关。

相比之下，在接受EBRT+BT治疗的患者中，与＜6个月治疗相比，接受6~18个月ADT治疗持续时间与DMFS改善（HR=0.34，P<0.001）和OS改善（HR=0.30，P<0.001）相关。与＜6个月治疗相比，接受18个月或以上ADT治疗与DMFS改善和OS改善相关（DMFS HR=0.42，P <0.001；OS HR=0.43，P<0.001）。但是，与6~18 个月治疗相比，18个月或以上ADT治疗与DMFS改善无相关性（HR=1.23，P  =0.17），与OS较差显著相关（HR=1.44，P  = 0.03）。

调整后的 DMFS 曲线

为量化 ADT 持续时间和 DMFS 之间的连续非线性关系，研究者进行了进一步分析。如下图1所示，对于接受EBRT 和 EBRT+BT 的患者，最佳 ADT 持续时间分别为 26.3 个月和12 个月。

图1 接受EBRT±BT患者的最佳ADT持续时间

回顾性队列与RADAR队列

基于回顾性队列组（EBRT 和 EBRT+BT）的分析，研究者假设将 ADT 从 6 个月延长至 18 个月可改善 EBRT+BT（非 EBRT） 患者的 DMFS。研究进一步分析了 RADAR 研究中接受 74 Gy EBRT 或 EBRT+RT 的数据，以评估 18 个月和 6 个月 ADT 与 DMFS、 OS 的相关性。

EBRT组（n = 181）和EBRT+BT组的中位随访时间为 10年和11年（表 1）。在所有患者中，18 个月和 6 个月的 ADT 与 DMFS（HR=0.75，P  = 0.07）或 OS（HR=0.75）改善无关。

亚组分析显示，在接受EBRT的患者中，延长 ADT 并未显著改善 DMFS（HR=1.01）或OS（HR=0.88）。在接受EBRT+BT的患者中，延长ADT可显著改善 DMFS（HR=0.56，P  = 0.01），但不改善 OS结果（HR=0.61，P  = 0.06 ）。

表1 RADAR队列和DART队列患者和治疗特征

RADAR 队列和 DART 队列

基于回顾性数据，研究者进一步假设超过 18 个月ADT 持续时间将改善接受高剂量 EBRT 患者的 DMFS 和 OS。研究者进一步对 DART 试验中接受 28 个月 ADT 的患者与 RADAR 试验中接受 6 或 18 个月的患者数据进行荟萃分析。DART 中 91例患者的中位随访时间为 5.4年，患者特征见表1，调整后的生存曲线见图 2。

图2 ADT持续时间与DMFS和OS的相关性

与接受 6 个月ADT治疗相比，接受 28 个月 ADT 的患者的 DMFS 和 OS 均有所改善（DMFS HR=0.37，P  =0.01；OS HR=0.30，P =0.03）。与18个月相比，接受28 个月ADT也与DMFS（HR=0.37，P=0.01），和OS改善相关（HR=0.34，P=0.049）。接受高剂量EBRT患者中， 接受28 个月、18 个月、6 个月ADT治疗患者的 5 年 DMFS 率分别为 93.5%、76.7%、79.6%。接受28 个月、18 个月、 6 个月ADT治疗患者的 5 年OS 率分别为96%、87.3%、90.6%。

结论

结果显示，对于接受高剂量 EBRT 的患者，所有3个队列的结果都提示，ADT 的最佳持续时间可能为18个月以上。基于回顾性分析，对于接受 EBRT+BT 的患者来说，最佳ADT持续时间可能为＜18个月。研究者将进一步开展研究以阐明生物标志物是否有助于选择最佳 ADT 持续时间。目前，来自各个研究的荟萃分析可能为最佳 ADT 持续时间提供指导。

参考文献

Kishan AU, Steigler A, Denham JW, et al. Interplay Between Duration of Androgen Deprivation Therapy and External Beam Radiotherapy With or Without a Brachytherapy Boost for Optimal Treatment of High-risk Prostate Cancer: A Patient-Level Data Analysis of 3 Cohorts. JAMA Oncol. Published online January 20, 2022. doi:10.1001/jamaoncol.2021.6871

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