2022 EBMT大咖评 | 黄文荣教授：自体造血干细胞移植巩固治疗PCNSL的研究进展

2022-03-16 18:48:53来源：医脉通阅读：10次

医脉通整理发布，未经授权请勿转载。

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种原发于中枢神经系统内的淋巴结外非霍奇金淋巴瘤（NHL）。PCNSL的治疗包括诱导治疗和巩固治疗，诱导治疗多以含大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）综合化疗为一线治疗方案，巩固治疗的方案多样，年轻患者多使用大剂量化疗和自体造血干细胞移植（HDC-ASCT）进行巩固治疗。自体造血干细胞移植（ASCT）在PCNSL巩固治疗中具有重要的地位。立陶宛和波兰研究者的2篇有关不同诱导化疗方案联合ASCT巩固治疗PCNSL的研究入选了2022年第48届欧洲血液与骨髓移植协会（EBMT）年会的壁报展示，医脉通特邀解放军总医院黄文荣教授对此进行点评。

S. Cernauskiene等人对接受HD-MTX、利妥昔单抗（Rtx）、阿糖胞苷（AraC）和噻替哌（TT）方案诱导治疗后ASCT巩固治疗的患者进行了回顾性研究，分析了2009-2021年在立陶宛维尔纽斯大学医院接受ASCT巩固治疗的所有新诊断PCNSL患者的医疗记录。

研究方法

患者接受4个周期的Rtx（375mg/m²）和HD-MTX（3.5-8g/m²）的诱导治疗，10天为一个周期；随后接受2个周期的大剂量AraC（2-3g/m² q12h）、TT（40mg/m²）和Rtx（375mg/m²），21天为1个周期。在4个R-HD-MTX周期后以及在2个R-HD-AraC-TT周期后进行MRI检测。在第1个R-HD-AraC-TT周期后进行干细胞动员和采集。达到完全缓解（CR）、未经证实的完全缓解（CRu）或部分缓解（PR）的患者进行ASCT。ASCT预处理方案包括第-7天应用Rtx、第-6天应用卡莫司汀400mg/m2和第-5、-4天应用TT 5mg/kg q12h。研究终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、3-5级非血液学毒性（CTCAE v5.0）。

研究结果

57例患者入组，诊断时患者的中位年龄为55岁（范围：36-75岁）。35%的患者年龄超过60岁。DLBCL是最常见的组织学类型，占96%。42%的患者体能状态较差（ECOG≥2），59%的患者通过IELSSG评分分为中危或高危组。从诊断至移植的中位时间为4个月。回输的造血干细胞中位数为5.5×106/kg。所有患者均实现了迅速的造血功能恢复，中位住院时间为26天。最常见的并发症是感染（26例发热性中性粒细胞减少症、9例菌血症、3例肺炎、2例尿路感染）。3-4级黏膜炎24例，假膜性结肠炎2例。有1例与治疗相关的死亡由败血症和真菌性肺炎引起。

65%（37/57）的患者在移植前达到CR或CRu，35%（20/57）的患者达到PR。在移植后+100天，CR率增至93%。中位随访64.5个月后，40/57例（70%）患者仍然存活。末次随访时中位OS和PFS未达到。2年和5年PFS率分别为85%和71%，2年和5年OS率分别为85%和72%。有反应的患者具有相似的预后（如下图）。

图1.png

研究结论

该长达12年的随访结果表明，在新诊断PCNSL患者中，应用HD-MTX、AraC、TT和Rtx的诱导化疗后继之以ASCT巩固治疗是安全的，并可使适合移植患者具有较高的生存率。

B. Ostrowska等人评估了应用利妥昔单抗、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、长春新碱方案（R-MIV），然后应用1个周期的阿糖胞苷联合噻替哌随后进行HDC-ASCT治疗PCNSL的疗效和耐受性。

研究方法

研究纳入了2015年2月至2021年3月在波兰玛丽居里国家肿瘤研究所治疗的60例免疫功能正常的PCNSL成人患者。给予患者6个周期的利妥昔单抗、甲氨蝶呤（3.5g/m²）、异环磷酰胺和长春新碱（R-MIV/每两周一次）和1个周期的阿糖胞苷联合噻替哌治疗。CR或PR的患者在第-5、-4天继续使用噻替哌5mg/kg bid进行巩固治疗；在第-5天给予卡莫司汀400mg/m²；在第-5、-4、-3天给予依托泊苷150mg/m²，然后进行ASCT。对不符合HDC-ASCT条件的患者进行全脑放疗（24-36Gy）。

研究结果

39例（65%）患者符合HDC-ASCT的条件，其中30例患者接受了HDC-ASCT。2例CR患者目前正在等待HDC-ASCT。7例患者由于进展（n=2）、患者拒绝（n=2）和诱导治疗相关毒性（n=3）未接受HDC-ASCT。

30例移植患者的中位年龄为56岁（范围：19-66岁）。根据CT/MRI评估，诱导治疗后，17例患者为CR，7例患者为CRu，6例患者为PR。在1个R-MIV周期后进行外周血干细胞采集，收集了平均483.4（范围：187-1040.7）x10⁶CD34+细胞，对应5.73（范围：2.55-11.64）x10⁶细胞/kg。从干细胞回输之日起的平均住院时间为14天。达到PLT>25G/L和NEU>0.5G/L的血液学恢复时间平均分别为9天和8天。

在所有患者中观察到3-4级中性粒细胞减少和血小板减少（CTCAE v5.0）（持续时间平均分别为6天和7天），在7例患者出现到≥3级贫血（平均持续1天），1例患者出现3级转氨酶升高（持续2天）。未观察到肾毒性。最常见的3-4级毒性是腹泻（10例患者，平均4天）、黏膜炎（17例患者，平均5天）。17例患者出现发热性中性粒细胞减少症（平均持续2.5天）。血培养除一例确诊为阴沟肠杆菌和产酸克雷伯菌外，未发现任何相关病原体。2例患者（6.6%）死于移植相关并发症（感染性休克和神经毒性）。

中位随访22个月（范围：2-69个月），23例移植患者处于CR状态，ASCT后2年PFS率和OS率分别为79%（95%CI：66-92）和79%（95%CI：66-92）。4例患者在ASCT后2、5、6和42个月出现复发。

研究结论

该研究表明R-MIV诱导治疗后HDC-ASCT是PCNSL患者相对安全且疗效较好的治疗方法。

黄文荣教授点评

PCNSL作为一种罕见肿瘤，95%为弥漫大B细胞类型，美国的SEER和澳大利亚流行病学调查均提示，由于老年人群的增加，PCNSL发病率近年已由既往的0.1/10万增至0.4/10万³。PCNSL诱导治疗后的巩固治疗对于维持疾病缓解甚至治愈至关重要，目前的巩固治疗方案主要有强化巩固、全脑放疗和ASCT三种，以全脑放疗和ASCT的疗效最为确切，且ASCT后的生活质量明显优于全脑放疗⁴。在第48届EBMT年会的壁报S. Cernauskiene教授等的回顾性分析¹中，应用卡莫司汀+塞替哌方案预处理进行ASCT后，PCNSL患者的缓解率明显提高，CR/CRu率从移植前的65%提高至移植后的93%，而且5年PFS率高达71%。该结果明显优于传统的MTX为基础的诱导化疗和全脑放疗后远期生存仅25%左右的状况⁵。波兰的Ostrowska教授等除了关注ASCT治疗PCNSL患者的疗效外，重点对移植的安全性进行了报告²。ASCT治疗PCNSL整体而言是安全有效的，但30例移植患者中，有6.6%死于感染性休克和神经毒性等移植相关并发症，这也提示在ASCT中需要全流程的优化，包括癫痫等神经毒性的预防、感染和出血的防治等。有经验的移植中心都有很成熟的移植流程和处理预案，新开展移植的单位可以和有经验的移植中心多交流来提高相关治疗水平。

鉴于ASCT在控制疾病和提高生活质量方面的良好疗效，在我们的临床实践中，无论是初治还是复发/难治PCNSL患者，如果患者身体能够耐受ASCT，我们会积极建议患者进行ASCT以便达到根治PCNSL的目的。目前我们移植病房有3例PCNSL患者正在接受ASCT，1例接受卡莫司汀+大剂量塞替哌预处理的61岁老年PCNSL患者已经造血重建准备出仓，而且移植过程顺利，未发生明显并发症；另外2例也完成了自体造血干细胞回输，目前正在恢复中。针对PCNSL的ASCT预处理方案，建议应用含大剂量塞替哌的预处理方案，这样能进一步通过ASCT提高完全缓解率并显著提高治愈率；具体的预处理方案可根据身体耐受性、前期化疗强度和治疗反应深度来选择含塞替哌的TBC或TT-BCNU方案。随着大家对PCNSL认识的加深，相信会有更多临床医生推荐PCNSL患者进行ASCT，从而使更多PCNSL患者获得治愈，这必将会大大改善PCNSL患者的整体生存预后。

黄文荣教授.jpg

黄文荣教授

医学博士、主任医师、硕士研究生导师

解放军总医院血液病学部淋巴瘤-浆细胞病科主任

北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专委会副主委

中国老年病学会血液学专委会副主任委员

中国研究型医院学会血液精准诊疗专委会常委

课题负责人承担国家自然科学基金、军队课题、首都卫生发展科研专项等课题。获军队科技进步二等奖1项

第一作者或通讯作者在Oncogene、Bone marrow transplant、Cell Transplantation、Frontier Oncology、Transfusion、Annals of Hematology、Clinical transplant、Leukemia& lymphoma等国际期刊发表临床SCI论文21篇，国内期刊发表论文50余篇

参考来源：

1. S. Cernauskiene, U. Ringeleviciute, A. Zucenka, et al. OUTCOME OF PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED PRIMARY CENTRAL NERVOUS SYSTEM LYMPHOMA AFTER SEQUENTIAL HIGH-DOSE METHOTREXATE, CYTARABINE, THIOTEPA BASED CHEMOIMMUNOTHERAPY FOLLOWED BY AUTOLOGOUS STEM CELL TRANSPLANTATION. The 48th Annual Meeting of the EBMT. Abstract P599.

2. B. Ostrowska, J. Romejko-Jarosinska, K. Domanska-Czyz, et al. AUTOLOGOUS HEMATOPOIETIC CELL TRANSPLANTATION FOR PRIMARY CENTRAL NERVOUS LYMPHOMA. A SINGLE INSTITUTION EXPERIENCE.The 48th Annual Meeting of the EBMT. Abstract P609.

3. Farrall AL, Smith JR. Changing Incidence and Survival of Primary Central Nervous SystemLymphomain Australia: A 33-Year National Population-Based Study. Cancers (Basel). 2021 Jan 22;13(3):403. doi: 10.3390/cancers13030403.

4. [1]程莉, 黄文荣. 自体造血干细胞移植治疗原发中枢神经系统淋巴瘤[J]. 临床荟萃, 2021, 36(10):4.

5. Biccler JL, Savage KJ, et al. Risk of death, relapse or progression, and loss of life expectancy at different progression-free survival milestones in primary central nervous system lymphoma. Leuk Lymphoma. 2019 Oct;60(10):2516-2523. doi: 10.1080/10428194.2019.1594219.