大咖探“奥”| 金正明、王黎教授：历尽千帆，未来可期，专家共述惰性淋巴瘤的时间记忆

1982年，淋巴瘤工作分类首次提出“惰性淋巴瘤”的概念，虽然目前惰性淋巴瘤还无法治愈，但是回顾近三十年，随着新药的不断涌现，惰性淋巴瘤的治疗模式发生了翻天覆地的变化，患者的生存状况发生了明显改善。医脉通特邀苏州大学附属第一医院血液科金正明教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院王黎教授接受采访，回顾惰性淋巴瘤的发展历史，立足于当下的临床实践工作，学习惰淋先驱艰苦奋斗的精神，以造福更多惰淋患者。

医脉通：首先请您回顾一下，利妥昔单抗问世前惰性淋巴瘤的治疗模式和患者的生存状况。

金正明教授：利妥昔单抗出现前，惰性淋巴瘤的主要治疗手段是化疗，我们称之为化疗时代，从一开始的单药化疗逐渐发展为多药联合化疗，这一时期惰性淋巴瘤的治疗存在着诸多严峻的挑战。首先是化疗相关不良反应，惰性淋巴瘤患者往往年龄较大，对化疗的耐受性不佳；其次，无论增加化疗剂量还是联合化疗药物，似乎都不能让患者生存得到显著改善，反而带来了更多的不良反应；此外，对于低肿瘤负荷的惰性淋巴瘤患者，积极化疗方案不能明显改善患者生存，因此“观察与等待”治疗（watch and wait）是惰性淋巴瘤患者的首选治疗方法，在患者出现症状后再根据个体情况制定化疗方案。

医脉通：利妥昔单抗作为淋巴瘤领域的里程碑药物，在短短几十年间便建立了难以撼动的地位。利妥昔单抗是如何彻底扭转惰性淋巴瘤的治疗模式的？

王黎教授：惰性淋巴瘤信号转导通路及抗肿瘤免疫反应等方面，尤其是非细胞毒药物研究的突破，支持了肿瘤免疫的发展。利妥昔单抗是惰性淋巴瘤治疗中具有划时代意义的药物。利妥昔单抗在惰性淋巴瘤中的应用也是逐渐探索的过程，主要分为两个阶段。

利妥昔单抗单药诱导 vs 等待与观察：如金正明教授所说，对于低肿瘤负荷的惰性淋巴瘤患者在早期首选等待观察治疗。英国开展的一项研究无临床症状且无大包块的II、III和IV期的FL初治患者，比较了观察等待组与利妥昔单抗单药诱导、利妥昔单药诱导+维持三组之间的疗效。近期（7个月）缓解率从6%分别显著提升至74%和88%（p<0.01）；3年无进展生存率从33%分别显著提升至60%和81%（p<0.01），并且利妥昔单抗治疗还显著延缓了接受化疗或放疗的时间。

利妥昔单抗联合化疗vs传统化疗：既往以化疗为主的惰性淋巴瘤治疗，尽管疾病能得到缓解，但是很难延长患者的总生存期（OS）。利妥昔单抗出现后，多项临床研究显示，利妥昔单抗联合各种化疗方案（包括CVP、CHOP等）一线治疗FL均显示出长期生存获益。R治疗FL的3个关键性研究：GLSG2000、M39021、M39023，分别比较在初治患者中化疗联合靶向治疗与单纯化疗的疗效差异。结果显示R-chemo（R联合化疗）分组的患者相比单用化疗分组的患者生存率均得到提高，总生存期存在显著差异。在此基础上，东部肿瘤协作组（ECOG）在初治FL患者中开展了ECOG1496研究，揭示了利妥昔单抗维持治疗可让FL患者获益。至此，以利妥昔单抗为基础的免疫化疗方案成为了FL一线治疗的首选方案，我们称这一时期为免疫化疗时代。

医脉通：为了提升惰性淋巴瘤的疗效和用药安全性，该领域工作者还进行了哪些探索？

王黎教授：惰性淋巴瘤领域的治疗探索从未停止。在化疗药物的探索方面，利妥昔单抗联合苯达莫司汀，能有效提升患者的治疗效果、减少复发，并且在不良反应方面可以较R-CHOP方案更能显著降低骨髓抑制和心脏毒性。

在单抗的探索方面，在临床前研究中，II型人源化抗CD20单抗奥妥珠单抗已经显示出较鼠源的利妥昔单抗有更强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和吞噬作用（ADCP），更低的补体依赖性细胞毒性反应（CDC）。临床试验也表明，全球III期GALLIUM研究显示，与利妥昔单抗联合化疗相比，奥妥珠单抗联合化疗可显著延长PFS（5年PFS率：70.5% vs 63.2%；p=0.0043）初治FL患者的复发和死亡风险下降34%，早期疾病进展风险下降46%。目前奥妥珠单抗已经被FDA批准用于一线慢性淋巴细胞白血病（CLL）、一线和复发难治FL治疗，其在其他多种惰性淋巴瘤中的研究也正在开展中，如套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等，期待能为患者带来更多获益。

近年来很多小分子靶向药物的探索也层出不穷，希望未来惰性淋巴瘤患者能够通过无化疗方案达到长期的疾病控制，减少治疗相关不良反应，让患者获得更高质量、更长的生存。

金正明教授：利妥昔单抗的出现未能改变惰性淋巴瘤无法治愈的现实，因此我们将治疗目标转变为延长患者生存，改善患者生存质量，让患者恢复到大体正常的生存状态，这也促使研究者去探索新型的治疗方案。

正如王黎教授提到的“无化疗方案”，这是惰性淋巴瘤探索的重要方向。无化疗的治疗方案现阶段已经在FL中取得了极大成功，最早把这种理念转换成临床实践的一个重要方案是利妥昔单抗联用来那度胺（R²），疗效与免疫化疗方案相仿，这一方案的最大优势就在于避开了化疗，减少了患者的用药痛苦，从而使不能耐受化疗的患者有了新的治疗选择，因此R²方案开创了所谓的“Chemo-Free”时代。新型的奥妥珠单抗联合来那度胺（Glen）一线治疗高肿瘤负荷FL患者的研究也已经显示出良好的疗效：2年PFS达到96%，总体缓解率（ORR）高达98%。BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、PI3K抑制剂等小分子药物的相继出现，也让惰性淋巴瘤患者有了更多的用药选择。

医脉通：抗CD20单抗一直是惰性淋巴瘤领域的基石药物，如今新型的奥妥珠单抗的一线适应症已经进入医保，您认为对患者以及惰性淋巴瘤领域来说具有怎样的意义？

金正明教授：药物可及性是体现其应用价值的核心，减轻患者负担，让好药进入医保是提升药物可及性的重要举措。奥妥珠单抗作为全球首个经糖基化改造的Ⅱ型人源化抗CD20单克隆抗体，从去年8月底上市到进入医保名单仅用时间3个多月。现在临床中符合治疗指征的初治FL患者通常会选择奥妥珠单抗联合化疗治疗，因为在FL领域，奥妥珠单抗是首个实现诱导与维持治疗全覆盖的靶向药物，填补了目录内FL维持治疗的保障空白。

奥妥珠单抗纳入医保的适应症目前虽然较窄，但其疾病应用范围总体而言是比较广泛的，在FL以外的多种B细胞淋巴瘤中均展现了出色的疗效。目前我科室已经积累了一定的奥妥珠单抗应用经验，其在输注过程中的安全性良好，与利妥昔单抗的不良反应相似，没有发生预期以外的不良事件。同时我们也观察到，既往利妥昔单抗治疗失败的患者中，有一部分患者从奥妥珠单抗中也获得了很好的疗效。

王黎教授：对患者而言，药物可及性大大增强，FL患者能接受疗效更好、更安全的药物。我科室很多患者因为过敏或输注反应严重导致不能继续应用利妥昔单抗的患者，换用奥妥珠单抗以后可以获得很好的输注体验，没有出现任何的不良反应。在高肿瘤负荷的FL患者中，奥妥珠单抗的肿瘤的渗透性更高，清除率明显提高。

在一线治疗使用奥妥珠单抗联合方案诱导＋奥妥珠单抗单药维持，患者的无复发进展时间更长，对于总生存周期而言，大大减轻了治疗费用负担和因复发带来的焦虑等心理问题。简言之，利妥昔单抗的出现为广大淋巴瘤患者带来了福音，作为新一代的抗CD20单抗，奥妥珠单抗为淋巴瘤一线治疗树立了新的里程碑。

金正明 教授

苏州大学附属第一医院血液科

淋巴瘤亚专科负责人

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中华医学会血液分会淋巴瘤学组委员

江苏省肿瘤防治联盟淋巴瘤专业委员会副主任委员

江苏省抗癌协会常务委员

江苏省血液病质量管理委员会委员

中国老年医学会血液分会委员参编【血液病学】、【卫生部抗菌药物规范使用培训教材】等，在恶性血液病诊治及造血干细胞移植领域具有丰富临床经验

王黎 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任医师

上海交通大学医学院博士，博导

法国国立生命与健康研究院博士后

中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员

中华医学会第十一届血液学分会青年委员

中华医学会实验诊断学组委员

中国老年血液学淋巴瘤学组青年委员

主持国家自然科学基金3项，省级课题4项

主要完成人获省部级奖项7项

上海市教委高原高峰人才

上海市杰出青年医学人才