2022-03-18 18:35:00来源：医脉通阅读：35次
在临床医疗实践中取得重大进展的药物数量相对较少。阿司匹林、
从苹果树中发现的降糖新药
1835年，法国化学家C. Petersen从苹果树的根皮中分离出根皮苷（Phlorizin，最初用于
1886年，德国医学教授von Mering发现了根皮苷具有降低血糖的作用。
20世纪上半叶，有学者发现，肾小球中正常过滤的葡萄糖几乎完全被近端肾小管重吸收。
20世纪60年代，已经证明了这种重吸收是主动转运，葡萄糖和钠是共转运。当负责重吸收的分子（即协同转运蛋白）受到抑制时，葡萄糖和钠便会从尿液中排出。
1962年，Alvarado和Crane证实，根皮苷是一种由1个葡萄糖基、2个芳香环和1个烷基组成的黄酮类物质，它便是这种主动转运蛋白的竞争性抑制剂。随后，研究证实注射根皮苷可降低糖尿病动物的血糖浓度。然而，根皮苷的胃肠道吸收不良，因此人们开始寻找口服有效的共转运蛋白抑制剂。
1996年，京都大学和Tanuba Seiygyu公司的研究人员开发了第一个化学合成的SGLT2抑制剂。2000年，他们开发了SGLT2抑制剂T-1095，口服治疗可有效降低糖尿病大鼠的血糖水平，提示其可用于2型糖尿病患者的治疗。
意料之外的惊喜
2012-2015年间，欧洲药品管理局（EMA）和美国食品和药物管理局（FDA）批准了三种SGLT2抑制剂（坎格列净、
2015年，SGLT2抑制剂相关的首个大型安慰剂对照研究EMPA-REG结果发布，研究结果出乎意料。研究显示，心血管风险较高的2型糖尿病患者，在标准药物治疗的基础上加用恩格列净，可降低主要终点（心血管死亡、非致命性
对于这么有利的结果，心血管医生和糖尿病医生均感到困惑。没有人可以解释原因，许多研究人员和临床医生根本不相信。然而，随后发布的
➤转变1
SGLT2抑制剂不仅可以降低血糖，还可以预防合并2型糖尿病的射血分数降低的心衰（HFrEF）的进展，延长寿命。
➤转变2
随后，在HFrEF患者中进行的两项试验证实，达格列净和恩格列净在糖尿病和非糖尿病患者中的疗效相同。这些观察性结果导致了第二次范式转变。
无论患者是否罹患2型糖尿病，SGLT2抑制剂均可改善HFrEF患者的预后，从而扩大了SGLT2抑制剂的潜在目标人群。
➤转变3
2020年，SOLIST试验在2型糖尿病患者中证明，索格列净可降低整个射血分数范围内的心衰发生率，包括一小部分射血分数保留的心衰（HFpEF）患者。
2021年，EMPEROR试验使SGLT2抑制剂在HFpEF患者中的预后改善扩展至无2型糖尿病的患者，导致了第三次范式改变。
SGLT2抑制剂似乎可使各种射血分数的慢性心衰患者获益，从而再次扩大了SGLT2抑制剂的目标人群。
➤转变4
持续时间较长的2型糖尿病患者并发糖尿病肾病的风险较高，且最终或导致终末期肾病。上述在2型糖尿病和HFrEF患者中进行的SGLT2抑制剂相关的试验，以及在非2型糖尿病慢性肾病患者中进行的两项试验均显示，SGLT2抑制剂具有明显的肾脏保护作用，从而导致了第四种范式改变。
SGLT2抑制剂有助于减缓慢性肾病患者终末期肾病的发展。SGLT2抑制剂对无2型糖尿病但伴有多种慢性肾脏疾病患者的益处正在研究中。
结语
1886年，有学者发现根皮苷是葡萄糖苷酸。
近一个世纪后，其被证明是近端肾小管对葡萄糖主动重吸收作用的竞争性抑制剂，并可降低糖尿病啮齿类动物的循环葡萄糖。
20世纪90年代，根皮苷的第一个口服活性衍生物SGLT2i抑制剂得以开发。
2012年，首批该类药物被批准用于控制2型糖尿病患者的
2015年，报道了在2型糖尿病伴
过去6年，针对这类药物的其他大型临床终点试验导致了四种新的治疗范式。
随着SGLT2i抑制剂的发展，2型糖尿病、伴或不伴2型糖尿病的心衰，以及糖尿病肾病的治疗均得到了明显改善。
SGLT2抑制剂的发展史类似于他汀类药物，那么它能否作为“21世纪的他汀类药物”，来进行心衰一级预防呢？答案是肯定的。
医脉通摘译自：Eugene Braunwald. SGLT2 inhibitors: the statins of the 21st century. European Heart Journal, Volume 43, Issue 11, 14 March 2022, Pages 1029–1030. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab765.Published:06 November 2021.