再添佐证！Ciraparantag可逆转阿哌沙班和利伐沙班在健康老年人中的抗凝活性

直接口服抗凝药（DOACs）是预防房颤相关性卒中、治疗和预防静脉血栓栓塞的一线用药。2009年美国批准的第一个DOAC是达比加群酯，随后获批的是Ⅹa因子（FⅩa）抑制剂（包括阿哌沙班、贝曲沙班、艾多沙班和利伐沙班）。近年来，DOACs逐渐成为了比华法林更常用的长期抗凝药，但仍缺乏特异性的逆转剂。

2015年，勃林格殷格翰公司研发的人源化单克隆抗体Fab片段Idarucizumab的Ⅲ期研究结果显示，Idarucizumab可特异性地结合达比加群，安全有效地逆转其抗凝活性。 基于这一研究结果，Idarucizumab很快就在美国和欧洲获批上市。近期获批的第二种抗凝药逆转剂Andexanet alfa（Alexion Pharmaceuticals公司）是一种改良的、无酶活性的重组FⅩa，可通过与口服FⅩa抑制剂和依诺肝素结合来逆转抗凝活性。然而，由于这两种药物的成本较高，且后者可能存在促凝作用，难以在临床实践中推广。

COVIS Pharma正在研发的抗凝药逆转剂Ciraparantag是一种合成的水溶性小分子，可逆转口服FⅩa抑制剂和依诺肝素的抗凝活性。近期，一项相关研究发表于Eur Heart J，旨在评估Ciraparantag在健康老年人中逆转阿哌沙班或利伐沙班抗凝活性的有效性和安全性。

研究方法

研究者在129名50-75岁的健康受试者中进行了2项单盲安慰剂对照随机试验。受试者服用阿哌沙班（研究1，n=60）或利伐沙班（研究2，n=69），在充分抗凝后，以3:1的比例被随机分配到单次静脉注射Ciraparantag组或安慰剂组，每个剂量队列预计纳入16名受试者。研究设计的主要内容如表1所示。

表1 研究设计的主要内容

注：WBCT，全血凝固时间。

主要有效性终点为使用Ciraparantag或安慰剂后24小时内，通过测定多个时间点的全血凝固时间（WBCT）获得的凝血活性变化比例。安全性评估包括对不良事件（AEs）的连续评估，以及对生命体征、心电图（ECG）和标准实验室检测（生化、血常规和尿液分析）的间断性评估。受试者和进行全血凝固时间测定的技术人员不知晓治疗方案。

研究结果

全血凝固时间在用药后1小时内完全逆转并持续5小时（阿哌沙班）或6小时（利伐沙班）的受试者比例与Ciraparantag剂量有关（如图1所示），在阿哌沙班组，接受Ciraparantag 30mg、60mg、120mg或安慰剂的受试者中，这一比例分别为67%、100%、100%和17%；在利伐沙班组，接受Ciraparantag 30mg、60mg、120mg、180mg或安慰剂的受试者中，这一比例分别为58%、75%、67%、100%和13%。

图1 全血凝固时间持续完全逆转的受试者比例与Ciraparantag剂量的关系

各组受试者全血凝固时间平均值与基线值相比随时间变化的比例如图2和图3所示。

图2 研究1中全血凝固时间与基线值相比随时间变化的比例

图3 研究2中全血凝固时间与基线值相比随时间变化的比例

注：首个时间点代表抗凝作用达峰的时间，约为Ciraparantag或安慰剂注射前15分钟；时间0h代表Ciraparantag或安慰剂注射结束后；CI，置信区间；WBCT，全血凝固时间。

在研究使用的所有剂量范围内，Ciraparantag相关的不良事件为轻微的、一过性的潮热或潮红，与用药剂量有关。在2项试验中，30mg、60mg、120mg和180mg组中分别有4%、21%、42%和67%的受试者发生了此类不良事件，多发生于静脉注射数分钟后，83%受试者的不良反应在1小时内自行缓解。未发现其他不良反应。

结论

Ciraparantag对阿哌沙班或利伐沙班的抗凝活性有剂量相关的逆转作用。对于使用阿哌沙班和利伐沙班的受试者，分别使用60mg、180mg的Ciraparantag可实现持续逆转。此外，所有剂量的Ciraparantag都具有良好的耐受性。

参考文献：Ansell J, Bakhru S, Laulicht BE, et al. Ciraparantag reverses the anticoagulant activity of apixaban and rivaroxaban in healthy elderly subjects. Eur Heart J. 2022 Mar 7; 43(10): 985-992. doi:10.1093/eurheartj/ehab637. PMID: 34534272; PMCID: PMC8900496.