前沿初探 | 术前放化疗联合纳武利尤单抗或可改善局部晚期直肠癌患者的pCR

术前放化疗（CRT）和手术切除是目前局部晚期直肠癌（LARC）的标准治疗策略。随着免疫治疗的广泛运用，免疫检查点抑制剂与放疗结合的策略在LARC中的应用得到了越来越多的关注，研究者进行了一项Ⅰ/Ⅱ期研究，评估了CRT继以纳武利尤单抗和手术治疗在LARC患者中的疗效。

研究背景

2020年，结直肠癌是全球范围内男性第三常见和女性和第二常见的癌症。对于临床T3或T4期且无远处转移的LARC患者，术前采取放疗联合氟嘧啶类药物的同步放化疗，随后实行直肠并全系膜切除手术已成为标准治疗策略。辅助化疗通常用于未接受新辅助化疗的Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者。

免疫检查点抑制剂（ICI）已在实体瘤的治疗中得到了广泛应用，已有研究评估了微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）结直肠癌中PD-1抑制剂的疗效。而帕博利珠单抗也在美国和日本已被批准用于转移性直肠癌的一线治疗。此外，针对PD-1抑制剂的联合治疗策略也正在探索中，以提高疗效并改善患者生存。

这其中，ICI联合放疗是一种较有前景的策略，因为放疗可增强ICI的疗效，发挥协同作用杀伤肿瘤细胞。已有研究证实，在局部晚期不可切除性非小细胞肺癌中，序贯CRT联合PD-1抑制剂可改善患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）。然而，在LARC中，CRT联合ICI在改善患者PFS和OS方面的能力尚未得到评估。

研究方法

研究是一项非随机单臂Ⅰ/Ⅱ期临床试验，Ⅰ期阶段旨在探索方案可行性并确定Ⅱ期研究中的推荐用药方案，Ⅱ期阶段旨在评估纳武利尤单抗和根治性手术对原发性LARC患者的疗效和安全性。入组标准为病灶距肛门边缘12厘米、临床T3-4 N0-2 M0、ECOG状态评分为0或1、接受基于卡培他滨的同步CRT治疗并有足够器官功能的初治性直肠癌患者。患者在CRT后接受纳武利尤单抗单药治疗（240mg，q2w，共5周期），并继以根治性手术。

研究对MSS LARC患者（队列A1）进行了主要分析，对MSI-H LARC患者（队列A2）进行了探索性分析。主要终点为MSS LARC患者的病例完全缓解（pCR）率，此外也评估了治疗的安全性，并对pCR的预测因素做了分析。

研究结果

患者特征及推荐用药剂量

研究Ⅰ期纳入3例微卫星稳定型（MSS）LARC患者，所有患者均接受了全疗程的CRT和纳武利尤单抗，未发生剂量调整，并进行了根治性手术。由于Ⅰ期研究中未观察到剂量限制性毒性（DLTs），因此，这一治疗方案（纳武利尤单抗240mg，q2w，共5周期）被作为Ⅱ期研究中的推荐给药方案。Ⅱ期研究纳入39例MSS LARC患者和5例MSI-H LARC患者，患者特征见表1。

表1 患者特征

疗效

经独立中心病理学家评估，MSS患者的pCR率为30%（11/37；90% CI，18%~44%），MSI-H患者的pCR率为60%（3/5)，详细病理评估结果见表2。截至2020年12月，MSS患者和MSI-H患者的中位随访时间分别为32.9个月和17.2个月，复发患者数分别为6例和0例。

表2 病理评估结果

安全性

在MSS患者中，与免疫治疗相关的不良事件主要包括瘙痒（20.5%）、甲亢（12.8%）、谷草转氨酶升高（12.8%）和谷丙转氨酶升高（12.8%）。3例患者发生与免疫治疗相关的严重不良事件（3级肌无力、3级间质性肾炎和2级周围运动神经病变），但所有患者均获得康复，并进行了根治性手术切除。未发生与免疫治疗相关的死亡事件。

患者pCR的预测因素

在38例MSS LARC患者中，8例患者的PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为阳性，，这些患者的pCR率高达75%；而PD-L1 TPS为阴性的患者，pCR率则为17%，两者之间存在显著差异（P=0.004，Fisher exact test）。但针对PD-L1 联合阳性评分（CPS）的分析显示，28例患者PD-L1 CPS为阳性，pCR率为32%，与CPS阴性患者的20%相比，未显示出统计学差异。

进一步的分析显示，患者接受CRT前的CD8+ T细胞与效应调节性T细胞之间的比值（CD8/eTreg）同样是MSS患者pCR的预测因子，在CD8/eTreg≥2.5和＜2.5的患者中，pCR率分别为78%（7/9）和13%（2/15），两者之间存在显著差异（P=0.003，Fisher exact test）。

研究结论

这是首项对LARC患者术前CRT加ICI治疗的有效性和安全性进行评估的研究。在MSS LARC患者中，CRT继以5个周期的纳武利尤单抗使患者获得了30%的pCR率，且毒性可控。在MSI-H LARC患者中，这一策略实现了60%的pCR率，这表明纳武利尤单抗在该亚组中的疗效可能有所提高。CRT与纳武利尤单抗的协同作用在PD-L1表达阳性或CD8/eTreg比值高的患者中更为明显，这提示PD-L1 TPS和CD8/eTreg比值或可作为MSS LARC患者的pCR预测因素。但该研究是一项非随机单臂Ⅱ期试验，样本量相对较小，且未报道患者的长期生存数据。亟需国际性随机Ⅲ期临床试验对这一结论进行进一步的验证。

参考文献

Bando H, Tsukada Y, Inamori K, et al. Preoperative Chemoradiotherapy Plus Nivolumab Before Surgery in Microsatellite Stable and Microsatellite Instability-High Locally Advanced Rectal Cancer Patients[J]. Clinical Cancer Research, 2022.