Tisagenlecleucel在复发/难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤成人患者中有效且安全

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原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种局限于脑、软脑膜、眼和/或脊髓的结外非霍奇金淋巴瘤（NHL），虽然其病理上与系统性大B细胞淋巴瘤（LBCL）相似，但新诊断PCNSL的预后差于其他NHL亚型，5年和10年总生存（OS）率分别为29.3%和21.6%。一般而言，复发难治性（R/R）PCNSL患者的预后较差，中位OS约为4个月，缺乏有效的挽救治疗手段。国际血液中心和骨髓移植研究（CIBMTR）的真实世界数据证明了Tisagenlecleucel治疗系统性淋巴瘤的重度免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率较低，以及前期的回顾性研究结果证明了Tisagenlecleucel在继发性中枢神经系统淋巴瘤中的安全性和疗效。因此研究者进行了一项的前瞻性I/II期研究，评估Tisagenlecleucel在高度难治性PCNSL患者中的安全性和疗效。

研究方法

该项I/II期临床研究在R/R PCNSL成人患者中评估Tisagenlecleucel的疗效和安全性。I期研究旨在评估6例患者在FDA批准的CAR-T剂量（0.6-6.0×10⁸ CAR+ T细胞）下PCNSL患者人群的治疗相关毒性，另外6例患者作为II期扩展研究的一部分接受治疗。纳入研究的患者必须年满18岁且以大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的全身治疗后出现疾病进展或复发。老年（＞60岁）患者由于预后差，如果老年患者因3+级肾或肝损伤而不能耐受一线治疗也有资格参加研究。所有患者均要求确诊PCNSL且无全身性疾病。患者接受的淋巴细胞清除化疗（LDC）方案为第-5、-4和-3天接受氟达拉滨（25mg/m²/d）和环磷酰胺（250mg/m²/d）。所有患者均接受癫痫发作预防治疗。在无细胞因子释放综合征（CRS）/ICANS的情况下，允许在第+7天开始使用生长因子支持治疗。所有患者在LDC之前和任何后续桥接治疗之后均需重复进行基线评估。本研究的主要终点是患者的耐受性和毒性，包括CRS和ICANS等级。

研究结果

患者特征

该研究从2019年12月至数据截止日期（2021年11月）共入组13例患者，12例患者最终接受Tisagenlecleucel输注。输注的12例患者中从白细胞分离术至输注的中位时间为33天（范围：27-37天），从输注至数据截止的中位时间为12.2个月（范围：3.64-23.5个月）。患者基线特征显示中位年龄为63岁（范围：34-81岁）（详见表1）。所有患者均为HD-MTX治疗后发生疾病进展或治疗失败；3例患者既往进行过自体造血干细胞移植（ASCT），4例患者既往接受过放疗。所有患者在输注前均有可通过MRI和/或细胞学/流式细胞术（FCM）测量的病灶。

表1：患者基线特征

患者安全性

所有患者在白细胞分离术后和开始LDC治疗前均需要接受桥接治疗，包括类固醇，以治疗症状性疾病和疾病相关脑水肿。其中有4例患者需要持续使用类固醇治疗症状性疾病，症状性疾病表现为左侧无力（患者002）、下肢无力（患者009）、颅神经缺陷恶化（患者011）和难治性头痛（患者015）。这4例需要持续使用类固醇的患者中有3例能够在第1个月时将类固醇减至生理剂量，并在首次评估时达到缓解。所有患者均发生低级别CRS和/或ICANS（表2）。在输注Tisagenlecleucel的12例患者中，7例患者发生1级CRS，中位发生时间为Tisagenlecleucel输注后4天，持续时间为2天。无患者需要托珠单抗或其他治疗。12例患者中的6例（50%）发生ICANS，所有患者均接受至少一剂地塞米松治疗；至发生的中位时间为5天，中位持续时间为3天。在3例（25%）患者中观察到1级ICANS，主要表现为轻度意识模糊。2例患者（16.7%）发生2级ICANS，表现为唤词困难和意识水平降低。患者002出现3级ICANS，出现左侧无力恶化。

表2：患者CRS和ICANS发生情况

患者疗效

在7/12例患者中观察到缓解，包括6例完全缓解（CR）和1例部分缓解（PR）（图1）。从输注至数据截止的中位时间为12.2个月，7/12例患者存活，3/12例患者未发生疾病进展。患者在数据截止时获得最佳缓解的中位时间为3.4个月。所有缓解者脑脊液（CSF）经细胞学、流式细胞术、IgH测序和PCR检测MYD88为阴性；治疗反应区域包括脑实质内大肿块以及软脑膜和CSF受累。

图1：Tisagenlecleucel输注后可评价患者疗效和相关CRS/ICANS

细胞扩增和表型分析

观察外周血中Tisagenlecleucel细胞扩增情况，并通过流式细胞术进行测量；在1例病例中，CAR-T水平占外周血中CD45+淋巴细胞的18.2%（1226 CAR+细胞/μl）（图2，患者008）。患者表现出以CD4+ CAR-T扩增为主，具有不同程度的记忆表型（TSCM、TCM、TEMRA、TEM和TN）（图2）。在峰值扩增期间确定了T细胞清除标志物，如PD-1、TIM-3和LAG-3。所有参与研究且仍在继续反应的患者显示B细胞再生障碍（定义为通过流式细胞术检测外周血中B细胞＜1%）。

图2：患者外周血CAR-T扩增和表型分析

CSF和细胞因子分析

在所有外周血扩增的患者中均观察到CAR-T细胞转运至CSF中。最佳缓解为CR的患者CSF中CAR转基因RNA水平较高（图3A）。根据CAR表达占CD45+细胞的比例，1例患者在CSF中显示出相对高于外周血的Tisagenlecucel水平（67.2% vs 18.2%，图3B）。CSF的RNA分析也发现，最佳缓解为CR的患者T细胞和巨噬细胞基因通路表达增加。在最终达到CR的患者中也观察到与炎性细胞因子（CCL4/CCL3）、T细胞耗竭（TOX）、效应功能（IKZF2）和Jak家族成员（Tyk2）相关的基因下调（图3C）。伴随CNS转运的CAR-T细胞，Tisagenlecleucel输注后1周与输注前基线相比，研究者们也注意到血清和CNS内炎性细胞因子有增加的趋势（图3D）。

图3：输注前/后样本的CSF和细胞因子分析结果

研究结论

总体而言，Tisagenlecleucel耐受性良好，42.9%的初始应答者持续缓解，提示Tisagenlecleucel在R/R PCNSL成人患者中安全有效。

参考文献：Matthew J Frigault , Jorg Dietrich , Kathleen M E Gallagher,et al. Safety and Efficacy of Tisagenlecleucel in Primary CNSLymphoma: A phase I/II clinical trial. Blood. 2022 Feb 15;blood.2021014738.