心衰遇上糖尿病，药物治疗如何选？最新综述来解答！

心衰是糖尿病患者的主要不良心血管结局。糖尿病合并心衰时，患者的心血管结局恶化、住院和心衰进展风险增加。尽管糖尿病治疗策略取得了一定进展，但糖尿病引起心衰的可能性仍较大。这也激起了人们对糖尿病患者心脏结局和功能改变（统称为“糖尿病性心肌病”）的探究。

然而，在糖尿病患者的管理中，预防和治疗心血管疾病和心衰仍然是一个相当大的挑战。糖尿病合并心衰患者该如何选择药物？近日，Cardiovascular Research发表的综述进行了介绍。

糖尿病患者心脏衰竭的结构和功能特征

糖尿病患者心脏衰竭的特点包括：

①舒张功能障碍和随后的收缩功能障碍；

②心肌肥厚；

③心肌纤维化；

④冠脉微血管灌注功能受损。

糖尿病心肌病发生的潜在机制

糖尿病心肌病的潜在机制或包括以下方面：

①胰岛素抵抗；

②心脏能量代谢改变；

图1 健康心脏和糖尿病心肌病的能量代谢

③心脏脂毒性和糖毒性；

图2 糖尿病心肌病的不同阶段

④线粒体功能受损；

⑤炎症和肥厚；

⑥心脏僵硬；

⑦晚期糖基化终产物积累；

⑧氨基己糖通路；

⑨心肌细胞凋亡途径；

图3 糖尿病诱导的心衰的机制

⑩心脏 Ca2+ 处理的改变；

⑪神经激素机制；

⑫心脏基因调控的改变。

图4 糖尿病心肌病中的基因表达失调

降糖药物对糖尿病心肌病严重程度的影响

尽管降糖药物可显著改善糖尿病患者的血糖控制，但使用这些药物并不一定能降低患者的心衰风险。这提示仅降低血糖并不能预防糖尿病心肌病的发展，但某些降血糖药物可以改变糖尿病患者心血管并发症的病程。

图5 各种降糖药物及其在心脏中作用方式的汇总图

1.二甲双胍

二甲双胍是大多数2型糖尿病患者的一线治疗方法。除降低血糖的主要作用外，二甲双胍还可刺激胰岛素作用，减少炎症，改善心肌能量代谢。然而，其对心衰发展的影响尚未确定。

一些研究表明，合并心衰的糖尿病患者应谨慎应用二甲双胍（可增加乳酸酸中毒风险）。对9项随机对照试验进行的系统分析则表明，二甲双胍可使伴或不伴糖尿病的心衰患者获益，但总体证据强度尚不足以就二甲双胍降低心衰的严重程度得出可靠结论。其他研究则表明，二甲双胍并不能降低心衰风险。

2.磺酰脲类药物

磺酰脲类药物，尤其是第一代磺酰脲类药物可增加2型糖尿病患者不良事件的发生率，低血糖发生率也更高。

对115项选定试验的荟萃分析表明，磺酰脲类药物与死亡率增加相关，但主要心血管不良事件（MACE）似乎未受到影响。

另一项荟萃分析表明，二甲双胍和磺脲类药物联合治疗可增加患者心血管住院，以及致命/非致命事件的相对风险。

另一项回顾性研究同样显示，磺酰脲类药物可增加患者的非致命性心血管事件风险和全因死亡率。研究显示，在二甲双胍联合磺酰脲类药物治疗的2型糖尿病患者中同样可看到类似的风险增加，其中新接受磺酰脲类药物治疗患者发生心血管不良事件的风险更高。

一项对18项研究（探究磺酰脲类药物相关的心血管事件风险）的荟萃分析发现，进行磺酰脲类药物治疗可增加患者的心血管死亡率和心血管事件风险。

此外，研究还显示，不同磺酰脲类药物对死亡率的影响不同。研究显示，与格列本脲相比，格列齐特和格列美脲的心血管相关死亡风险和全因死亡风险均较低。另一项研究则显示，与格列齐特、格列吡嗪和甲苯磺丁脲相比，格列本脲和格列美脲不增加心血管不良事件风险。

3. 噻唑烷二酮类药物

噻唑烷二酮类（TZD）药物可导致液体潴留，增加充血性心衰风险。

PROACTIVE试验显示，虽然吡格列酮可增加心衰住院率，但似乎较少与心脏缺血事件相关。

DREAM试验显示，虽然罗格列酮可减少糖尿病和肾脏疾病的进展，但其增加了新发心衰风险。RECORD试验显示，罗格列酮可显著增加心衰或住院风险（2倍以上）。

4.Glitazars类药物

Glitazars是一种过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α和γ双重激动剂，可同时降低血糖和血脂，但其可增加糖尿病患者的充血性心衰风险。

回顾性研究显示，muraglitazar可增加患者的MACE事件、充血性心衰和死亡风险。Aleglitazar同样可增加患者的心衰风险。

5.GLP-1受体激动剂

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂可通过模拟GLP-1的作用来改善糖尿病患者的血糖控制，包括艾塞那肽、利拉鲁肽、利西那肽（Lixisenatide）和塞马鲁肽。

多项III/IV期大规模随机临床试验的结果显示，部分GLP-1类似物可改善糖尿病患者的心衰风险。

EXSCEL试验显示，艾塞那肽不增加有心血管风险的2型糖尿病患者的总体风险，且MACE事件发生率也并未恶化。

EXLXA试验同样得出了类似结果，研究显示利西那肽对发生急性冠脉事件的2型糖尿病患者的MACE事件无影响。

相比之下，LEADER试验显示，利拉鲁肽可降低糖尿病患者的MACE事件风险。

SUSTAIN-6试验显示，塞马鲁肽可降低心血管高危2型糖尿病患者的心血管死亡、非致命性心梗或非致命性卒中发生率。

FIRT试验则显示，利拉鲁肽并不改善近期住院的HFrEF患者的院外临床稳定性。此外，利拉鲁肽并不能改善伴或不伴糖尿病的稳定性慢性心衰患者的左室射血分数（LVEF）或收缩功能，且与心率增加和更严重的心脏不良事件相关。总体而言，利拉鲁肽在预防糖尿病心肌病方面的获益令人质疑。

6. DPP-4抑制剂

肠促胰素是一类由肠道分泌的可促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌作用的因子。目前，基于肠促胰素的治疗已成为糖尿病治疗的一种新型治疗方法，通过抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）来延长内源性的GLP-1活性。DPP-4抑制剂可增加胰腺B细胞的胰岛素分泌，从而改善胰岛素的耐受性和葡萄糖控制。

DPP-4抑制剂维格列汀（vildagliptin）、西格列汀（Sitagliptin）、沙格列汀（Saxagliptin）和阿格列汀（Alogliptin），在降低糖化血红蛋白水平和改善糖尿病患者糖耐量方面的疗效相似，但在改善糖尿病患者心衰预后方面的疗效尚未明确。

SAVOR-TIMI 53试验显示，沙格列汀或可增加2型糖尿病患者的心衰住院风险。

EXAMINE试验显示，在近期发生急性冠脉综合征（ACS）的糖尿病患者中，阿格列汀组患者的心血管结局并不比安慰剂组差。

TECOS试验显示，西格列汀对2型糖尿病患者（既往心血管疾病病史）的心血管事件（如死亡、心梗、卒中和心衰住院率）发生率无影响。

荟萃分析试验显示，在预防心血管疾病方面，DPP-4抑制剂具有相互矛盾的证据；动物试验亦是如此。

总体而言，这些研究表明，DPP-4抑制剂在降低糖尿病患者心衰风险方面可能具有很小的获益。

7.SGLT2抑制剂

钠-葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂可防止近端肾小管对葡萄糖的重吸收，从而增加其向尿液分泌，改善血糖控制。目前已批准的SGLT2抑制剂有恩格列净、达格列净和卡格列净。近期，多项大规模临床证实，无论是在2型糖尿病还是非糖尿病患者中，SGLT2抑制剂均具有心脏保护作用，且这种心脏保护作用独立于降糖作用。

尽管如此，SGLT2抑制剂心脏保护作用的确认机制尚未明确。目前认为，SGLT2抑制剂的心脏保护作用可能与利尿/钠尿、改善心脏能量代谢、减少炎症或预防缺血再灌注损伤等多种机制相关，且尚需进一步研究证实。

8. 胰岛素

虽然胰岛素是1型糖尿病患者的一线治疗方法，但仅可用于通过口服降糖药物和生活方式改善，仍无法控制的2型糖尿病患者。

虽然提高血液的胰岛素水平有利于恢复衰竭心脏的胰岛素敏感性，提高心脏效率，降低心血管死亡率，但目前尚无研究证实。

现有研究表明，进行胰岛素治疗的2型糖尿病患者的心衰发病率和心血管死亡率增加。

ORIGIN试验显示，甘精胰岛素对心血管事件的影响为中性。DEVOTE试验显示，在心血管高危的2型糖尿病患者中，使用德谷胰岛素的心血管事件发生率并不低于甘精胰岛素。

心衰药物对血糖控制的影响

1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂

ACE抑制剂可通过增加葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）移位来改善胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受。动物试验显示，替莫普利治疗可增加骨骼肌对葡萄糖的摄取，使GLUT4向细胞膜移位，降低糖尿病小鼠的血糖和胰岛素水平。

在伴高血压的2型糖尿病患者中进行的研究显示，卡托普利可提高患者的胰岛素敏感性，改善血糖控制。

虽然ACEI抑制剂可改善血糖控制，但一项针对糖尿病患者的病例研究显示，ACEI与严重低血糖住院风险增加相关。

2. 降脂药物

他汀类药物具有诱发高血糖的倾向，并且研究已证实其可导致动物和人的葡萄糖不耐受。动物试验显示，进行阿托伐他汀或辛伐他汀治疗的糖尿病大鼠可表现出高血糖和葡萄糖不耐受。9项试验的荟萃分析表明，进行他汀类药物治疗患者的糖尿病风险增加（平均HbA1C升高0.12%）。

具体而言，匹伐他汀和普伐他汀对血糖调节有中性或积极的影响；而阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀及氟伐他汀对血糖调节或有不良影响。

3.β受体阻滞剂

非血管舒张的β受体阻滞剂（non-vasodilating β-blockers），如美托洛尔、普萘洛尔和阿替洛尔可恶化血糖控制；血管舒张的β受体阻滞剂（vasodilating β-blockers），如卡维地洛、拉贝洛尔和萘必洛尔，可改善血糖控制。

4. 醛固酮受体拮抗剂

醛固酮传导活性增强可触发纤维化和胰岛素抵抗，因此与糖尿病诱导的心衰发生相关。

进行醛固酮拮抗剂治疗，①可改善扩张型心肌病患者的左室功能；②可改善高血压心肌病和代谢综合征患者的舒张功能并防止纤维化；③可减少糖尿病性心肌病小鼠模型的细胞凋亡，改善舒张功能。

醛固酮拮抗剂对糖尿病诱导的心衰患者的舒张功能、心脏胰岛素抵抗及炎症的影响尚未确定。

结语

糖尿病可通过多种病理生理机制影响心脏，导致心脏结构、代谢和功能重塑，从而导致糖尿病心肌病。

糖尿病引起的胰岛素抵抗、ROS生成、炎症、细胞凋亡、神经激素机制、晚期糖基化终产物积累、脂毒性、糖毒性等有助于糖尿病心肌病的发展。针对这些途径的潜在治疗方法或有助于降低糖尿病心肌病的发生。

多种降糖治疗方法可预防糖尿病心肌病，逆转心功能不全。这些进展或通过实现血糖控制、合并症管理，预防心血管疾病，来实现糖尿病患者的个体化治疗。

医脉通摘译自：Qutuba G Karwi, Kim L Ho, Simran Pherwani, Ezra B Ketema, et al. Concurrent diabetes and heart failure: interplay and novel therapeutic approaches.  Cardiovascular Research. 2022; 118(3): 686–715. https://doi.org/10.1093/cvr/cvab120.