芦可替尼治疗移植物抗宿主病研究进展

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗多种血液系统疾病的有效方法，近年来其疗效也在不断改善，但是，移植物抗宿主病（GVHD）仍是导致移植失败及死亡的重要原因之一^[1]。激素作为移植后急性移植物抗宿主病（aGVHD）及慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的一线治疗方案已达成共识^[1,2]，然而其二线治疗目前尚无标准的优选治疗方案^[1,2]。

芦可替尼是一种Janus激酶抑制剂，目前已获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗激素难治性aGVHD以及一线或二线全身治疗失败的cGVHD成人和儿童（≥12岁）患者^[3]。在即将举行的第48届欧洲血液与骨髓移植协会（EBMT）年会上，将有多篇关于芦可替尼治疗移植后GVHD的研究进展公布，医脉通现将主要内容整理如下，供读者参考。

摘要号：OS10-03

题目：芦可替尼与最佳可用疗法治疗激素难治性aGVHD的疗效比较——REACH2研究中不同受累器官缓解的事后分析

研究背景

多中心、随机3期临床试验REACH2（NCT02913261）表明，对于激素难治性aGVHD患者，芦可替尼与最佳可用疗法（BAT）相比，提高了第28天时的总缓解率（ORR）和第56天的持久ORR（关键次要研究终点；39.6% vs 21.9%）。此外，无论aGVHD严重程度如何，芦可替尼治疗患者第28天的ORR均更佳（图1）。

图1  REACH2研究中芦可替尼与BAT治疗aGVHD患者的ORR

研究方法

年龄≥12岁的II-IV度激素难治性aGVHD患者随机接受芦可替尼或研究者选择的BAT治疗。患者被允许在第28天或之后从BAT组交叉到芦可替尼组。分析结果包括（1）不同器官受累患者第28天的ORR（完全缓解[CR]+部分缓解[PR]），（2）不同器官受累患者，从基线到第28天和第56天时aGVHD改善≥1度的患者比例。优势比（OR）、95%CI和P值使用Cochran-Mantel-Haenszel检验计算。

研究结果

患者的基线特征见表1。

表1  基线特征

评估了累及4个器官的aGVHD的治疗缓解情况。在所有受累器官亚组中，芦可替尼与BAT相比，第28天的ORR均改善（图2）。

图2  累及不同器官aGVHD患者的ORR

分析不同器官受累患者的疾病改善情况，结果显示，芦可替尼组疾病改善≥1度的患者比例更高（表2）。

表2  相比基线时疾病改善≥1度的患者比例

研究结论

REACH2研究事后分析表明，无论是下消化道、皮肤、上消化道还是肝脏受累，无论aGVHD的严重程度如何，aGVHD患者接受芦可替尼二线治疗相比BAT获得的缓解率更高。

摘要号：OS14-02

题目：芦可替尼或最佳可用疗法治疗激素难治性/依赖性cGVHD患者疗效的生物标志物分析——随机3期试验REACH3的探索性分析

研究背景

抑制Janus激酶1（JAK1）/JAK2通路可调节与cGVHD相关的各种生物标志物。芦可替尼是一种JAK1/JAK2抑制剂，在关于激素难治性/依赖性cGVHD患者的3期随机临床试验REACH3中，表现出优于BAT的疗效。这项REACH3研究的探索性分析评估了基线促炎细胞因子、cGVHD生物标志物和免疫细胞亚群水平对治疗缓解的预测作用。

研究方法

年龄≥12岁的中度或重度激素难治性/依赖性cGVHD患者按1:1的比例随机分配至芦可替尼10mg每天两次组（n=165）或研究者选择的BAT组（n=164）。共有316名患者在基线时具有有效的生物标志物。在基线、第1周期第1天（C1D1）、C1D8、C1D15、C2D1和C7D1收集血液样本。评估的生物标志物见表3。

表3  评估的生物标志物

患者在C7D1时对芦可替尼或BAT的缓解情况（CR、PR、无缓解[NR]）进行分层；生物标志物水平按疾病严重程度和关键患者特征进行评估，包括入组时的器官受累情况和aGVHD病史。使用ANOVA方法分析生物标志物水平随时间的变化。

研究结果

在激素难治性/依赖性cGVHD患者中，无论疾病严重程度如何，促炎细胞因子、cGVHD生物标志物和免疫细胞标志物的基线水平都不能预测总体和器官特异性缓解。考虑到cGVHD的异质性，在分析患者基线特征对生物标志物表达影响的同时，评估了这些生物标志物的预测价值。大多数发现与先前的分析一致；然而，在基线胃肠道受累的患者中，在芦可替尼治疗后Reg3A（aGVHD胃肠道受累的标志物）基线水平较低的患者比Reg3A基线水平较高的患者更容易获得缓解（图3）。随着时间的推移，未在任一治疗组中观察到大多数生物标志物水平的实质性变化。

图3  基线Reg3A水平与胃肠道cGVHD患者治疗缓解情况的相关性

研究结论

REACH3研究中激素难治性/依赖性cGVHD患者基线的促炎细胞因子、趋化因子和免疫细胞水平并不能预测患者的治疗缓解情况。但在基线胃肠道受累的患者中发现了一个阳性结果，可通过较低的Reg3A基线水平来预测患者对芦可替尼治疗的缓解情况。总体而言，该分析强调了cGVHD的异质性和复杂性，并表明，尽管已知的血液生物标志物在预测治疗缓解方面的价值有限，但无论其基线炎症生物标志物水平如何，患者都有可能从芦可替尼治疗中获益。

摘要号：P202

题目：芦可替尼治疗激素难治性胃肠道aGVHD的真实世界数据

研究背景

累及下消化道的aGVHD是危及allo-HSCT患者生命的主要并发症，且常对糖皮质激素耐药。最近，一项III期研究表明，与最佳可用二线治疗相比，芦可替尼的总缓解率和无失败生存率更高。然而，这些有前景的结果缺乏真实世界数据支撑以及外部验证。

研究方法

为了确定芦可替尼治疗胃肠道aGVHD患者的结果，研究者回顾性分析了6年间发生胃肠道aGVHD的患者数据，以确定患者的治疗缓解情况和生存结果。

研究结果

共分析了144名胃肠道aGVHD患者，其中83名（58%）为激素耐药患者。最常用二线治疗为芦可替尼（74.3%）。分析中第28天芦可替尼组患者的ORR和CR分别为60.0%和27.3%（图4A），与REACH2研究报告的相似。在第56天时，芦可替尼组患者有31.6%获得持久CR，其他单药组为16.7%（图4B）。即使在三线（25.8%）和四线治疗（25.0%）之后，大约四分之一的患者仍能达到CR。此外，激素耐药GVHD患者相比激素敏感患者，5年总生存率（OS）更低（34.8% vs 53.3%，p=0.0014），12个月无复发死亡率（NRM）的累积发生率更高（39.2% vs 14.3%，p=0.016）。有趣的是，在激素耐药aGVHD患者中，第28天达到CR的患者与无缓解患者相比，5年OS更高（56.3% vs 14.9%，p<0.0001；图4C），12个月NRM更低（13.8% vs 77.4%，p<0.0001），这与对激素敏感患者的临床结局相当（图4C）。

图4  芦可替尼及其他方案治疗aGVHD的缓解率及总生存

研究结论

该真实世界数据进一步证实了REACH2研究中芦可替尼二线治疗激素耐药胃肠道aGVHD的缓解率结果以及这类患者的不良预后。此外，数据显示芦可替尼治疗获得持久CR的患者的OS得到改善，表明一线治疗失败患者通过优选二线治疗仍有可能获得CR。

摘要号：P212

题目：芦可替尼可作为HSCT后新诊断的BOS患者有效且可节省激素用量的一线治疗手段

研究背景

闭塞性细支气管炎综合征（BOS）是allo-HSCT后发生cGVHD患者的危及生命的肺部并发症。BOS的标准一线治疗是全身性激素治疗，然而，激素难治性BOS患者的肺功能并未得到显著改善。此外，长期全身性使用激素可能导致严重的并发症，例如感染。本研究回顾性分析了芦可替尼一线治疗BOS患者的疗效。

研究方法

回顾性分析了2019年1月至2021年6月在中国血液病研究所、中国医学科学院和北京协和医学中心因恶性血液病行allo-HSCT的患者。BOS的诊断采用美国国立卫生研究院（NIH）共识标准。芦可替尼初始剂量为5mg，每日两次，然后以10mg的剂量维持。如果发生严重的不良事件，可以减少芦可替尼的剂量。根据临床情况加用激素或其他免疫抑制剂。除芦可替尼治疗外，所有患者均接受了FAM方案治疗以及抗真菌预防治疗。疗效评估包括症状缓解和疾病缓解。症状缓解在芦可替尼给药后的前两周评估，定义为呼吸道症状缓解、外周血氧饱和度升高（SpO2≥96%），CT扫描显示疾病显著改善。在第3个月评估芦可替尼疾病缓解。芦可替尼的疾病缓解评估中，当临床症状明显缓解且FEV1%预计值增加超过75%时，定义为CR；当FEV1% 预计值水平增加或症状随着FEV1% 预计值稳定而改善被定义为PR。NR的定义是临床症状恶化和PFTs，或FEV1% 预计值下降到低于5%且症状稳定。

研究结果

共7名BOS患者纳入分析。患者从接受HSCT到诊断BOS的中位时间为300天（范围103～489天）。5名患者在接受芦可替尼治疗的同时接受激素治疗。甲基强的松龙的平均初始日剂量为48.4mg（范围 6-80mg）。令人鼓舞的是，所有患者在芦可替尼治疗后两周内达到了症状缓解。对于疾病缓解，6名患者（85.7%）获得CR，1名（14.3%）获得PR（图5）。

图5  芦可替尼一线治疗BOS患者的症状缓解及疾病缓解情况

诊断BOS时的平均FEV1% 预计值为58.05%，芦可替尼治疗3个月后FEV1% 预计值增加到79.47%，表明芦可替尼治疗有效。同时，激素剂量在大约两周内（7～16天）减少至初始剂量的50%，并在芦可替尼治疗后的两个月内（23～58天）停用。

研究结论

BOS患者，芦可替尼一线治疗可获得显著疾病缓解，CR率达85.7%。值得注意的是，芦可替尼一线治疗BOS还显著缩短了激素治疗的持续时间，并减少了总的激素用量。此外，芦可替尼耐受性良好，未报告严重感染或复发事件。

摘要号：P245

题目：髓系来源抑制细胞预测aGVHD经芦可替尼联合激素一线治疗的缓解情况

研究背景

aGVHD仍是导致HSCT后无复发死亡的主要原因之一。全身性激素治疗常被用作aGVHD的一线治疗，但近50%的aGVHD患者会对激素耐药。据研究报道，芦可替尼联合激素在初诊aGVHD患者中是可以耐受的，且能改善患者ORR，然而，尚不确定可预测患者缓解情况的最佳预测因子。髓系来源抑制细胞（MDSC）是一组具有免疫抑制活性的髓系细胞，包括粒系MDSC（G-MDSC）、单核系MDSC（M-MDSC）和早期MDSC（e-MDSC）。本研究重点关注芦可替尼联合激素治疗aGVHD期间MDSC的动力学，并探讨了MDSC与治疗缓解之间的关系。

研究方法

前瞻性收集接受HSCT患者的外周血样本，用于定期评估移植后MDSC的重建。流式细胞术用于监测不同时间点的MDSC。对于aGVHD患者，还监测了aGVHD治疗前和治疗后（+3天、+7天、+14天和+28天）的MDSC比率。通过将纯化的CD8+T细胞和从患者外周血中分离的MDSC共培养进行MDSC抑制试验，以验证MDSC对T细胞增殖的抑制作用。

研究结果

在芦可替尼联合激素治疗期间观察到G-MDSC的动力学变化显著，开始治疗后G-MDSC呈上升趋势（P=0.012）。aGVHD治疗后第3天G-MDSC与外周血CD45+细胞的比率显著高于aGVHD治疗前3天。相比G-MDSC，M-MDSC在aGVHD治疗后呈下降趋势（P=0.004）。在aGVHD治疗的不同时间点，E-MDSC比率也有明显变化（P=0.010，图6）。

图6  MDSC的动力学变化

另外，对芦可替尼联合激素治疗敏感的患者，治疗后G-MDSC较基线显著升高，而联合治疗耐药患者的G-MDSC无明显变化（图6）。在MDSC抑制试验中，MDSC显著抑制T细胞增殖（增殖指数：无MDSC，9.24±8.10 vs 有MDSC，5.45±4.05；P=0.037）。

研究结论

对于新诊断的aGVHD患者，MDSC的恢复与对芦可替尼联合激素一线治疗的缓解情况密切相关。与对照组相比，基线和HSCT后7-21天G-MDSC水平较低的aGVHD患者更可能对芦可替尼联合激素产生耐药。MDSC亚群的动力学可用于预测患者对这种新型一线治疗的缓解持续时间。

摘要号：P244

题目：来自多个移植中心的晚发aGVHD和cGVHD的发病率和结局的前瞻性分析

研究背景

cGVHD是allo-HSCT最严重的迟发性并发症。本研究是一项由雷根斯堡、曼海姆、德累斯顿、维也纳、萨格勒布和格丹斯克等移植中心参与的多中心分析，目的是分析cGVHD和晚发aGVHD（根据2014年NIH共识标准）的发病率及其对移植相关死亡率（TRM）、复发（R）和OS的影响。

研究方法

该回顾性分析了参研中心2017年首次接受allo-HSCT的317名（296名成人和21名儿童）患者数据。研究终点是最后一次随访和第二次移植时的OS、TRM和R，后者删失。在allo-HSCT后第100天之前发生TRM或R的患者被排除在cGVHD的累积发病率分析之外。

研究结果

中位观察时间为397天，成人和儿童患者晚发aGVHD的累积发病率分别为9.5%和4.8%（中位发病天数为137，范围 100-415），而有风险的成人患者cGVHD的累积发病率为43.6%（中位发病天数为198，范围 68-1051）。cGVHD的发病类型可分为45例（41.3%）新发、54例（49.5%）静止和10例（9.2%）进展。在成人中，使用ATG（n=137）或移植后环磷酰胺预防（n=62）相比标准预防（n=116），显著降低cGVHD发生率（33.3% vs 31.9% vs 61.5%，p<0.01）（表4）。

表4  cGVHD和晚发aGVHD的发病率

排除早期死亡率（第100天：TRM 7.6%、R 6.3%、OS 91.2%），其余269名有cGVHD或晚发aGVHD风险的患者从第100天开始TRM的累积发病率，有aGVHD和cGVHD的患者显著高于无cGVHD患者（19.3% vs 9.0% vs 5.4%；p=0.0036）。与无cGVHD的患者相比，cGVHD患者的OS更高（77.7% vs 61.1%；对数秩检验p=0.0006；HR 0.3396，95%CI 0.1939-0.5945）；与无cGVHD相比，cGVHD患者的复发率显著降低（17.9% vs 32.6%；对数秩检验p<0.0001，HR 0.216，95%CI 0.115-0.405）。未发现 cGVHD的发病类型或最大严重程度对TRM和R有显著影响。分析还发现，与无cGVHD的患者相比，轻度和中度cGVHD患者的OS显著改善（轻度 94.3%；中度 70.7%；重度 55.6% vs 无cGVHD 61.1%；p=0.001；p=0.0426；p=0.9645）。

图7  诊断cGVHD后成人患者的OS

研究结论

分析显示，由于复发率降低，与无cGVHD的患者相比，轻度和中度GVHD的生存率有所提高。相比之下，重度cGVHD对OS有负面影响，未来的目标应侧重于预防重度cGVHD以改善OS和生活质量。有趣的是，与过去的队列研究数据相比，cGVHD患者的预后似乎更好。

摘要号：P658

题目：巴西的HSCT——对巴西公共医疗保健数据库的分析

研究背景

本研究的目的是分析2015年1月至2019年12月在巴西公共卫生系统进行的HSCT患者的特征。

研究方法

基于巴西国家二级数据库DATASUS进行了回顾性分析。通过“医院信息系统”（SIH/SUS）收集数据，根据HSCT患者的手术授权码（505010011、505010020、505010038、505010046、505010054和505010062）纳入患者。同期分析了HSCT引起的并发症的管理。考虑到ICD-10数据、国家地区和患者基本特征等参数，所有手术按年进行分析。

研究结果

2015年、2016年、2017年、2018年和2019年分别登记了638、690、749、857和929例因行HSCT而住院的患者，HSCT手术的平均增长率为8.9%。同期分别报告了3922、4479、4796、5306和5768例因HSCT后并发症而住院的患者，年均增长率为9.16%。急性髓系白血病（27%）和急性淋巴细胞白血病（24%）（分别为ICD-10 C29.0和C91.0）是导致患者接受HSCT的最常见的ICD-10疾病名称。最常见的HSCT类型是亲缘allo-HSCT（44%）。大多数患者为男性（59%），最常见的年龄组为0～19岁（34%）。巴西HSCT手术和住院人数最多的州是圣保罗（分别为51%和54%）、巴拉那州 （14%和11%）和伯南布哥（9%和14%）。HSCT相关并发症中，导致住院的主要是GVHD（12%）和不明疼痛（10%），患者多为男性（58%），主要受影响的年龄组是10～29岁的患者（39%）。

研究结论

该分析显示，在巴西公共卫生系统中，随着血液病治疗中HSCT手术的增加，为管理HSCT并发症而住院治疗的人数也随之增加。此外，获得关于HSCT相关事件的更精确数据可能有助于更充分地了解当地情况；这可能对更有效改善患者结局的行动的规划和实施产生直接影响。DATASUS数据库是公开的HSCT数据的重要开源来源，无论哪里缺少特定指标和其他变量，巴西骨髓移植协会（SBTMO）登记研究都是一个能解决HSCT各方面问题的强大可选方案。

参考文献：

[1] 中华医学会血液学分会干细胞应用学组. 中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识(Ⅲ)——急性移植物抗宿主病(2020年版)[J]. 中华血液学杂志, 2020, 41(07):529-536.

[2] 中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组, 中国抗癌协会血液病转化委员会. 慢性移植物抗宿主病（cGVHD）诊断与治疗中国专家共识（2021年版）[J].中华血液学杂志, 2021, 42(4) : 265-275. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.04.001.

[3] https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-ruxolitinib-chronic-graft-versus-host-disease.

[4] M. Mohty, R. Zeiser, J. Galvin, et al. RUXOLITINIB VERSUS BEST AVAILABLE THERAPY IN PATIENTS WITH STEROID-REFRACTORY ACUTE GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE: A COMPARISON OF RESPONSE BY ORGAN CLASS FROM THE RANDOMIZED, PHASE 3 REACH2 STUDY. The 48th Annual Meeting of the EBMT. Abstract OS10-03.

[5] F. Locatelli, R. Zeiser, T. Teshima, et al. BIOMARKER ANALYSIS IN PATIENTS WITH STEROID-REFRACTORY/DEPENDENT CHRONIC GRAFT-VS-HOST DISEASE TREATED WITH RUXOLITINIB OR BEST AVAILABLE THERAPY IN THE RANDOMIZED PHASE 3 REACH3 STUDY. The 48th Annual Meeting of the EBMT. Abstract OS14-02.

[6] F. Biavasco, G. Ihorst, R. Wäsch, C, et al. REAL-WORLD DATA ON RUXOLITINIB IN STEROID-REFRACTORY ACUTE INTESTINAL GRAFT-VERSUS-HOST-DISEASE. The 48th Annual Meeting of the EBMT. Abstract P202.

[7] X. Zhang, X. Zhao, S. Zhang, et al. RUXOLITINIB AS AN EFFECTIVE AND STEROID-SPARING FIRST-LINE TREATMENT IN NEWLY-DIAGNOSED BOS PATIENTS AFTER HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION. The 48th Annual Meeting of the EBMT. Abstract P212.

[8] B. Peng, L. Dou, J. Yang, et al. MYELOID-DERIVED SUPPRESSOR CELLS PREDICT RESPONSE TO RUXOLITINIB-CORTICOSTEROIDS THERAPY FOR ACUTE GRAFT VERSUS HOST DISEASE. The 48th Annual Meeting of the EBMT. Abstract P245.

[9] R. Langer, A. Lelas, L. Desnica, et al. PROSPECTIVE ANALYSIS OF THE INCIDENCE AND OUTCOME OF LATE ACUTE AND CHRONIC GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE FROM MULTIPLE TRANSPLANT CENTERS. The 48th Annual Meeting of the EBMT. Abstract P244.

[10] N. Queiroz Hazarbassanov, F. Barroso Duarte, C. Bonfim, et al. HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION IN BRAZIL: AN ANALYSIS OF THE BRAZILIAN PUBLIC HEALTHCARE SETTING DATABASE. The 48th Annual Meeting of the EBMT. Abstract P658.

MCC号：JAK22031838 有效期：2023-03-16，资料过期，视同作废。