雪上加霜！系统性红斑狼疮+水肿一例 | 病例解析

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系统性红斑狼疮（SLE）是由自身免疫介导的、以多种自身抗体形成为特点的多器官受累的弥漫性结缔组织病。SLE并发血栓性微血管病（TMA）的发病率为0.5%~10%，此类患者与单纯SLE患者相比病情更重，预后差，须早期积极干预。本文将描述一例SLE合并TMA的女性病例。

一名患有系统性红斑狼疮（SLE）的34岁女性，因唇部和腿部肿胀加剧，进食困难数天而就诊。过去的2个月内，其曾出现间歇性胸膜性胸痛和劳力性呼吸困难。

该患者的SLE表现包括，颧部皮疹、面部和头部的盘状病变、复发性心包和胸腔积液、弥漫性关节痛、血清学标志物阳性（包括抗核抗体、抗ds-DNA抗体、抗Sm抗体）和补体水平低（此前因心包胸腔积液进行糖皮质激素治疗后，补体水平趋于正常）。

既往史有高血压（目前使用氨氯地平控制）、两次不明原因的连续妊娠早期流产和复发性肺栓塞。患者还患有淋巴细胞减少症，这可能与病毒感染、活动性SLE以及包括糖皮质激素在内的免疫抑制治疗有关。

患者的日常用药包括抗凝剂利伐沙班、氨氯地平、泼尼松、羟氯喹、甲氨蝶呤和叶酸。然而，由于经济因素患者在过去的4个月内未坚持治疗。

入院评估

患者体温36.7°C，心率92次/分，血压156/103mmHg，室内的外周血氧饱和度为100%。

体检示：嘴唇肿胀、阿弗他溃疡，双腿和双脚凹陷性水肿，手掌和脚底出现新的非过敏性皮疹。无明显心脏杂音、心包摩擦音或颈静脉扩张。患者意识清醒，无局部神经功能缺陷。眼底镜检查显示血管萎缩、棉絮斑、点状/印迹样出血，无乳头水肿，符合Ⅲ级高血压视网膜病变。

实验室检查示，贫血、血小板减少和血清肌酐水平升高1.82mg/dL（基线水平为0.8mg/dL）。镜下尿液检查显示外观浑浊，血红蛋白、红细胞、蛋白质、颗粒管型和尿蛋白与肌酐比值均升高，尿沉淀物中有变形的红细胞和红细胞管型。胸片显示，心脏轮廓较之前显著增加，超声显示有大量心包积液。

诊断分析

患者出现新的阿弗他溃疡、肾功能恶化、全血细胞减少伴淋巴细胞减少，以及新的大量心包积液，提示SLE活动性发作。嘴唇肿胀也与血管性水肿有关，血管性水肿是SLE的一种少见表现。

外周血涂片显示大量破裂的细胞和血小板减少（图1）。

图1 患者外周血涂片

其他检测显示网织红细胞百分比0.69%（表明细胞增殖不良），直接Coombs试验阴性，凝血酶原和部分凝血活酶时间在正常范围内。因患者血涂片显示大量破碎的红细胞，因此怀疑是微血管病性溶血性贫血（MAHA）。

实验室检查中，Coombs试验阴性、乳酸脱氢酶（LDH）升高、结合珠蛋白降低、凝血检查正常，以及外周涂片显示大量破碎细胞，这些都是MAHA的特征。同时，合并血小板减少和肾功能恶化高度提示患有血栓性微血管病（TMA）。

MAHA指的是血管内红细胞破坏导致的Coombs阴性溶血，这可能是由微血管异常，甚至是人造心脏瓣膜等血管内装置引起的。因此，尽管并非所有MAHA都是由TMA引起的，但是在合理的临床环境下，通常可以通过MAHA合并血小板减少症诊断TMA。

治疗

患者接受3天的血浆置换治疗后未见临床改善。鉴于高度怀疑患者为补体介导的TMA，因此开始使用补体抑制剂依库珠单抗（eculizumab）。该药物可有效减少内皮细胞活化和血栓形成，但也增加了脑膜炎球菌感染风险。因此，除了接种脑膜炎球菌疫苗外，患者在用药期间使用了阿莫西林进行预防性抗菌治疗。

尽管依库珠单抗治疗6周后，患者的溶血性贫血和血小板减少症有所缓解，但在住院治疗的2个月期间肾功能一直没有恢复。最终，患者出院时停用了依库珠单抗并使用环磷酰胺进行免疫抑制治疗。

病例讨论

TMA综合征包括多种疾病，例如血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、志贺毒素诱导的溶血性尿毒症综合征、药物诱导的TMA、辐射诱导的TMA和补体介导的TMA。虽然该患者的补体检测未见异常，但是进行性肾功能不全、MAHA、血小板减少症等表现高度提示补体介导的TMA。

补体介导的TMA是一种慢性、全身性、危及生命的疾病，其特征是TMA和严重的多器官损伤。补体激活在狼疮肾炎中很常见，约17.5%患者可出现补体介导的TMA，这类患者对大剂量糖皮质激素、免疫抑制治疗和血浆置换治疗均应答不佳。

对于疑似补体介导的TMA的MAHA患者，需要先排除其他原因，包括TTP、抗磷脂抗体综合征、志贺毒素诱导的溶血尿毒症综合征和无法控制的高血压。

疑似TMA综合征的患者可进行肾活检，但是肾活检并不能帮助确定TMA的类型，因此无法指导特定TMA的治疗。肾活检可能有助于评估与TMA相关的缺血性损伤的程度，可能提示不可逆肾损伤的程度，并有助于下一步治疗方案的制定，尤其是在C5抑制剂治疗无效的情况下。

C5抑制剂，包括依库珠单抗（eculizumab）和ravulizumab，是目前治疗TMA唯一有效的方法，旨在预防补体介导的TMA微血管损伤的潜在机制，即补体激活系统的失调。依库珠单抗可作为补体介导的TMA的一线治疗药物，但尚无标准的药物剂量及疗程，成人可用900mg/周、持续4周的方案诱导缓解，之后每2周用1200mg作为维持治疗。病情缓解后的停药时机尚不明确，并且停药后有较多患者会复发。

依库珠单抗出现之前，血浆置换曾是该疾病的一线治疗方案，可每日给予1.5倍血浆容量的血浆进行置换，5d后可逐渐延长血浆置换用药间隔（3~5次/周）。免疫抑制治疗有助于减少自身抗体的生成，减少疾病复发。可使用泼尼松1mg/kg/d诱导缓解，联用2~5次静脉输注环磷酰胺或2次利妥昔单抗治疗，之后逐渐减用泼尼松。

参考文献：

1.杨杏林,张上珠,徐东,等. 系统性红斑狼疮并发血栓性微血管病[J]. 中华临床免疫和变态反应杂志,2018,12(5):545-551. DOI:10.3969/j.issn.1673-8705.2018.05.010.

2.Sohail MA, Luong P, Sedor J, Kaw R. Microangiopathic hemolytic anemia in a female patient with systemic lupus erythematosus. Cleve Clin J Med. 2022 Mar 1;89(3):130-138. doi: 10.3949/ccjm.89a.21066. PMID: 35232825.