简易新预后分层系统可有效预测初诊多发性骨髓瘤患者预后

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多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液系统恶性肿瘤，在美国约占所有癌症死亡总人数的2%。随着新型治疗药物和联合治疗方案的出现，MM患者的生存结局得到显著改善。尽管取得了这些治疗进展，但即使在统一治疗的临床试验人群中，生存结局仍存在高度异质性。因此提示诊断时风险分层对MM预后和临床试验患者选择具有重要性。根据临床特征、实验室检测指标、骨髓细胞遗传学和基因表达谱提出了几种危险分层系统；其中，国际分期系统（ISS）及修订后的ISS（R-ISS）在临床实践中经受了时间的考验。在临床实践中，ISS由于其简单性仍然是风险分层的常用选择（尽管在新型治疗时代其区分低风险患者的能力有限）。FISH检测根据t(4；14)、t(14；16)和del(17p)等异常，识别独立于ISS分期的高危患者。R-ISS于2015年引入，包括这些细胞遗传学异常以及乳酸脱氢酶（LDH）升高作为高危标志物。R-ISS随后在几项研究中得到验证，目前用于对新诊断的MM患者进行风险分层。

最近的研究发现，未纳入R-ISS的其他细胞遗传学异常也与MM患者不良生存结局相关，包括单体13、1q21扩增和涉及MYC基因的重排。虽然高危实验室和细胞遗传学特征的存在已被纳入R-ISS，但多种同时发生的高危疾病特征的累加效应尚未被解释。此外，与ISS在三个分期中每个分期的患者比例相似不同，R-ISS分期中大多数患者被归类为中危。根据额外细胞遗传学风险因素的确定和对多次打击疾病预后意义的更好理解，研究者们开展了一项新的研究，以评价新诊断MM（NDMM）患者预后的新的简单分期系统。

研究方法

研究者们纳入了2004年2月至2019年6月在明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所就诊的所有≥18岁的MM患者，这些患者在诊断前1年内或一线治疗开始后6个月内通过FISH进行了细胞遗传学分析。研究者们提取了FISH结果、标准血清和尿液检测、骨髓活检结果、一线治疗、移植状态和死亡或末次随访日期的数据。为了建立模型，研究者们纳入了1327例梅奥诊所患者，这些患者同时具有多变量分析发现的所有具有预后意义的高危异常的数据；验证人群包括502例入组MMRF CoMMpass研究（MMRF）的患者。研究者们更新了R-ISS系统，使HR细胞遗传学异常的定义包括在本研究的最终多变量模型中发现的与OS显著相关的所有FISH异常；探索了一种更简单的方法，结合所有独立的预后因素，并根据风险因素的数量对患者进行分组。

研究结果

患者基线特征

梅奥诊所队列包括2004年2月至2019年6月期间诊断为MM的2556例患者。中位年龄为64岁，62%为男性。患者的临床特征和一线治疗情况详见表1。在所有患者中，143例（6%）使用检测的探针进行FISH检测未见异常。在55%的受试患者中发现至少一条染色体的三体型。IgH易位以t(11；14)最常见，占21%；t(4；14)和t(14；16)分别占10%和4%。在31%患者中检测到染色体1q扩增≥1个拷贝，在9%的患者中发现涉及MYC基因的重排。37%的患者可见13号染色体单体，13%的患者可见17号染色体异常[del(17p)/17号单体]（表2）。

表1：患者基线特征

表2：患者细胞遗传学异常情况

单变量和多变量生存分析结果

整个队列的中位随访时间为6.2年（95%CI：5.9-6.5年），中位OS为7.5年（95%CI：7.0-8.1年）。在多因素分析中（包括所有单因素分析中与OS显著相关的FISH异常），单体13和三体不再是OS的预后因素。在单变量分析中，ISS分期为III期和LDH升高均与患者死亡风险增加相关，因此将其纳入具有高风险IgH易位、MYC重排、1q扩增和17号染色体异常的最终多变量模型中。在最终多变量模型中，HR IgH易位、1q扩增、17号染色体异常、ISS分期为III和LDH升高均与OS降低独立相关。MYC重排与OS率降低相关，但无统计学意义（详见表3）。

表3：患者单因素和多因素分析结果

基于更新的R-ISS的PFS和OS

对R-ISS进行了更新，除高危IgH易位和17号染色体异常外，还将1q扩增纳入高危细胞遗传学异常的定义中。基于该定义，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者分别为193例（11%）、1130例（66%）、396例（23%）；3组患者的中位PFS分别为60.0个月、44.0个月和28.1个月（P＜0.001）（图1a）；3组患者的中位OS分别为9.4年、7.5年和3.9年（P＜0.001）（图1b）。

图1：基于更新的R-ISS患者的PFS和OS

开发一种更简单的风险分层系统-MASS

在纳入研究的所有1327例患者同时具有以下数据：高危IgH易位、1q扩增、17号染色体异常、ISS分期和LDH。可评价患者和队列其余部分之间患者的基线特征无显著差异。可评价患者中无高危因素（Ⅰ期）患者为476例（占36%），1个高危因素（Ⅱ期）患者为442例（占33%），≥2个高危因素（Ⅲ期）患者为409例（占31%）；3组的中位PFS分别为63.1、44.0和28.6个月（图2a）；3组患者的中位OS分别为11.0、7.0和4.5年（图2b）（表4）。

图2：使用Mayo Clinic队列基于MASS的患者PFS和OS

表4：MASS–Mayo队列

按年龄和移植状态进行的亚组分析

根据年龄组和移植状态评价该分期系统的预后能力。在＜65岁的患者中，I、II和III期患者的中位OS分别为12.8、9.3和5.5年（P＜0.001）（图3a）。在≥65岁的患者中，3组的中位OS分别为8.3、6.4和3.7年（P＜0.001）（图3b）。在未接受移植的患者中，3组患者的中位OS分别为9.1、5.8和3.0年（P＜0.001）（图4a）。在接受移植的患者中，3组的中位OS分别为11.3、9.7和6.1年（P＜0.001）（图4b）。

图3：按年龄的基于MASS分期不同患者的OS

图4：按移植状态的基于MASS分期不同患者的OS

使用MASS进行重新分期

在所有患者中，1269名患者同时获得R-ISS分期和MASS分期的数据，包括244例（18%）R-ISS I患者、791例（62%）R-ISS II患者和234例（18%）R-ISS III患者；总体而言，当使用MASS进行风险分层时，有469例（37%）患者发生了分期迁移（图5）。在R-ISS I患者中，使用MASS系统将21%的患者重新分类为II期；在R-ISS II患者中，使用MASS系统将32%和21%的患者分类为I期和III期；在R-ISS III患者中，使用MASS系统将所有患者分类为III期。147例双重打击MM患者采用R-ISS分为Ⅱ期71例（48%）,Ⅲ期76例（52%）。17例三打击MM患者中R-ISS Ⅱ期4例（24%）,R-ISS Ⅲ期13例（76%）。根据定义，使用MASS系统将所有双重和三重打击MM患者归类为III期。

图5：R-ISS和MASS以及ISS和MASS之间的分期迁移

使用MMRF队列进行验证

MMRF队列包括502例患者，中位年龄为63岁。中位随访时间为4.4年。其中依据MASS系统患者中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分别为172例（34%）、181例（36%）、149例（30%）；中位PFS分别为65.2、38.0和22.6个月（P＜0.001）（图6a）；中位OS分别为7.8、6.0和4.3年（P＜ 0.001）（图6b）。

图6：MMRF队列中基于MASS的PFS和OS

研究结论

该研究在两个多样化的患者人群中开发并验证了一种简单的、累加的5个因素的3层NDMM风险模型，该模型易于在临床实践中实施，可在临床试验患者选择中发挥重要作用。

参考文献：Nadine H Abdallah , Moritz Binder , S Vincent Rajkumar, et al. A simple additive staging system for newly diagnosed multiple myeloma. Blood Cancer J. 2022 Jan 31;12(1):21.