低剂量达沙替尼在初诊慢性髓系白血病慢性期老年患者中的安全性和有效性

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BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能够使慢性髓系白血病（CML）患者预期寿命接近普通人群，甚至能够使一部分患者停药且不复发。超过20%的CML患者年龄大于70岁。大多数老年患者有其他合并症和多药使用的情况，患者确诊CML时的合并症与总生存期密切相关。与二代TKI相比，一代TKI伊马替尼心血管并发症较少，故常用于老年患者。DASISION临床试验表明，与接受一代TKI伊马替尼治疗患者相比，接受二代TKI达沙替尼（100mg/天）治疗的CML慢性期初诊患者的主要分子学缓解率更高且缓解速率更快；近一半患者的深度分子学缓解持续至少1年且停用达沙替尼后不复发。

在一项单中心II期临床试验中，达沙替尼减至50mg/天对CML慢性期患者有效。另一项单中心回顾性研究表明，20%标准剂量的达沙替尼（≤20mg/天）对CML慢性期老年患者有效且耐受性良好。然而，单中心的研究证据不充分且这些研究的治疗方案由主治医师依具体情况而定，因此缺乏足够的信服力将低剂量达沙替尼应用至CML老年患者的临床治疗中。基于此，有研究者开展了一项单臂、多中心II期临床研究，评估低剂量达沙替尼用于CML慢性期初诊老年患者的安全性和有效性。

研究方法

该研究（DAVLEC；UMIN000024548）是一项在日本25家医院进行的多中心、单臂、II期临床试验。纳入标准：年龄＞70岁；新确诊的慢性期CML；东部肿瘤协作组体能状态评分0-2；器官功能良好；4周内未接受过治疗，不包括≤1个月的羟基脲。排除标准：有TKI或干扰素治疗史；有显著或无法控制的心血管疾病或并发症，包括大量胸腔积液、6个月内心肌梗死、3个月内心绞痛、3个月内充血性心力衰竭、先天性QT间期延长综合征或12导联QTc间期延长≥500ms；合并其他癌症；达沙替尼过敏；主治医师认为不符合研究条件。给药方案：达沙替尼口服给药，起始剂量为标准剂量的20%（20mg/天）。如果在治疗的3个月、6个月和9个月评估时，患者为最佳反应且不良事件≤2级，则继续使用相同剂量的药物。如果反应欠佳且不良事件≤2级，则剂量增加20mg/天。患者一旦因≥3级不良事件减少药物剂量，便不再增加剂量。如果疾病进展到加速期或急变期，则停止治疗。主要终点为12个月时主要分子学缓解率（MRR；MR3.0）；次要终点包括12个月深度分子学缓解率（MR4.0或MR4.5）、各级别不良事件以及3级与4级不良事件发生率、因不良事件的治疗终止率和因疾病进展的治疗终止率等。

研究结果

患者基线特征

自2016年10月1日至2019年10月30日，该研究最终纳入了52例CML慢性期初诊老年患者进行数据分析。中位随访时间为366天（范围：353–372天）。确诊时中位年龄为77.5岁（范围：73.5-83.0岁）。35例（67%）患者为男性，17例（33%）患者为女性。38例（73%）患者在诊断CML前有其他疾病，33例（64%）患者在诊断CML时或之后有合并症，47例（90%）患者需要定期服药。44例（85%）患者接受达沙替尼治疗达到12个月。具体基线特征如下表。

表1

有效性分析

对于主要终点，12个月时，31例（31/52，60%）患者达到主要分子学缓解（单侧95%CI 48-71），其中23例患者的达沙替尼剂量仍维持于20mg/日。39例（75%）患者达到了最佳缓解，38例（73%）患者在3个月时BCR-ABL1 mRNA国际标准（BCR-ABL1 IS）低于10%，25例（48%）患者3个月时BCR-ABL1 IS≤1.0%。具体缓解情况如下图。

图1

对于次要终点，在12个月时，14例（27%）患者达到MR4.0（单侧95%CI 16.8-37.0），7例（13.5%）患者达到MR4.5（5.7-21.3）。8例（15%）患者终止治疗，原因包括治疗失败（n=3）、撤回同意（n=2）、药物相关不良事件（n=1）或其他原因（n=2）。没有患者因疾病进展至加速期或急变期而终止治疗。与未达到主要分子学缓解的患者相比，12个月时达到主要分子学缓解的患者在诊断时和3个月时的BCR-ABL1 IS值较低，差异具有统计学意义。持续接受20mg/日达沙替尼治疗且12个月时达到主要分子学缓解的患者，在整个研究期间BCR-ABL1 IS值较低，且具有统计学意义。

安全性分析

50例（50/52，96%）患者出现了任意级别的治疗相关不良事件。嗜酸性粒细胞增多、嗜碱性粒细胞增多、乳酸脱氢酶升高和C反应蛋白升高与CML疾病本身相关，与达沙替尼的治疗无关。4例患者出现了胸腔积液，但不伴有肺动脉高压。由于血液学（n=3）和非血液学不良事件（n=2）的发生，5例患者出现了药物中断的情况，中断的中位天数为7天（范围：5-36天）。3例患者每隔一天，需要减少剂量至20mg，1例患者因药物相关毒性（QT间期延长）停药。未出现治疗相关死亡事件。值得注意的是，仅有1例患者出现了淋巴细胞增多症。达到主要分子学缓解和未达到主要分子学缓解患者之间的淋巴细胞谱无统计学差异。不良事件具体如下表。

表2

研究结论

该研究表明，起始剂量为20mg/日的达沙替尼在初诊为CML慢性期的老年患者中疗效显著，且耐受性良好。在不考虑TKI剂量的情况下，BCR-ABL1 IS值的快速降低是分子学缓解的重要指标。但该研究结果还需要长期随访数据的支持。

参考文献：Kazunori Murai, Hiroshi Ureshino, Takashi Kumagai, et al. Low-dose dasatinib in older patients with chronic myeloid leukaemia in chronic phase （DAVLEC）: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2021 Dec;8(12):e902-e911.