病例点评 | 阿来替尼治疗肺癌：仅仅2月，肿瘤接近完全消失

作者：许锦彪 南昌大学第一附属医院高新医院肿瘤科

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肺癌是我国癌症死亡最主要的原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌患者的85%，且大部分患者初诊时即确诊为晚期。晚期NSCLC患者大致分为两类：驱动基因阳性和驱动基因阴性。其中对于驱动基因阳性患者，分子靶向治疗是热点疗法。间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合在NSCLC的总发生率约为4%，常见于年轻、不吸烟/轻度吸烟、其他致癌驱动基因突变缺乏的肺腺癌（尤其是印戒细胞癌）患者中，其特异性小分子酪氨酸激酶抑制剂已获批用于ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗。

最近收治的1例晚期肺腺癌患者存在ALK基因融合，使用阿来替尼单药治疗仅仅2月，肺部原发病灶及肝脏转移病灶缩小明显。

患者一般情况

患者女性，67岁。2021年9月开始出现视物模糊、视力下降。11月就诊我院眼科完善胸部CT平扫见左肺占位，11月21日转入肿瘤科。既往史：2010年左髋关节置换术。转入我科后进一步完善检查：

肿瘤标志物：无明显异常。

胸腹部CT：1.左下肺周围型肺癌并纵膈、肺门淋巴结转移；2. 肝多发稍低密度影，拟为多发肝转移。

颅脑MRI：未见明显异常。

骨扫描：未见明显异常。

左肺肿块穿刺活检病理：（左肺穿刺组织）浸润性腺癌。

基因检测：EML4(Exon1-6)-ALK(Exon20-29)。

最终诊断：肺腺癌IVB期（T2N2M1c）。

治疗决策及治疗效果

患者于2021年12月8日开始接受靶向治疗，具体为：阿来替尼600mg 2次/每日，靶向治疗期间未见水肿、便秘、皮疹等副反应。口服2月后于2022年2月18日行疗效评估，左肺病灶及肝脏转移灶均明显缩小，接近完全消失。

专家点评

2007年，Hiroyuki Mano博士首次在日本肺癌患者中发现ALK基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4（EML4）基因融合，为晚期NSCLC的治疗提供了新的选择和方向。经过这些年的发展，已有多个ALK抑制剂可用，国内上市的有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼等，而目前国内获批的只有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼。在2021年肺癌CSCO指南、NCCN指南中，对于ALK融合患者，阿来替尼都是优先推荐。

阿来替尼能作为优先推荐，主要基于ALEX、ALESIA、J-ALEX三项前瞻性临床研究中阿来替尼的的优异表现。其中ALEX研究是一项国际性、随机、开放标签的III期试验，入组既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者，旨在比较阿来替尼（600 mg，每日2次）与克唑替尼（250 mg，每日2次）的疗效和安全性。主要研究终点是无进展生存期（PFS）。最终研究结果显示，阿来替尼治疗组的中位PFS达到了34.8个月, 而克唑替尼治疗组的中位PFS为10.9个月（HR=0.43, 95%CI 0.32~0.58）。无论患者基线是否合并脑转移, 两个治疗组之间都观察到显著的差异。阿来替尼治疗组患者在用药时间更长的情况下（27.0个月 vs. 10.8个月）, 3~5级不良事件发生率于克唑替尼组（44.7% vs. 51.0%）。ALEX研究是首个头对头对比阿来替尼与克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的全球Ⅲ期临床研究，另外两项III期前瞻性临床研究（ALESIA、J-ALEX）及日本的真实世界研究中阿来替尼都表现优异，现将四项研究总结如下：

表 四项研究汇总

基于以上，我们给这位患者选择使用阿来替尼，第一次疗效评估见左肺病灶及肝脏转移灶均明显缩小，接近完全消失。我们相信患者可以取得长的OS，但最终还是要面临耐药的问题。其中获得性（继发性）耐药机制包括ALK依赖性耐药、非ALK依赖性耐药。ALK依赖性耐药主要包括ALK激酶域二次突变、ALK拷贝数增加。非ALK依赖性耐药包括细胞内旁路激活、组织学转化、表型改变等。相对于一代，二代ALK-TKI治疗后，会发生更高比例的ALK耐药突变，更高比例的ALK激酶域二次突变（50%~70%），其中G1202R突变占35%-60%。阿来替尼主要激酶域二次突变耐药位点是G1202R突变和I1171突变。阿来替尼一线治疗后发生耐药，二线该如何选择，目前也有一些临床研究，简单汇总如下。

表 三项研究汇总