王文祥教授：胸外科肺癌全病程管理与学科发展，在探索中不断前行

肺癌的全程化管理应以患者为中心，在多学科协助的基础上，综合应用一系列优化措施，加速患者康复，从而提高患者生存期及生活质量。近年来，肺癌外科手术技术已得到长足发展。同时，随着阿替利珠单抗等免疫检查点抑制剂在晚期肺癌取得成功，免疫治疗开始前移，并逐步扩展到围手术期治疗，覆盖了肺癌全程化管理。目前，如何优化肺癌全程化管理模式，是临床探讨的热点问题。对此，医脉通特别邀请湖南省肿瘤医院王文祥教授分享胸外科肺癌全病程管理与学科发展的相关经验。

医脉通：随着外科技术与系统治疗的发展，肺癌的生存期不断提高，全病程管理也成为了重要的课题。请您谈谈应如何针对肺癌患者进行全程管理，加速肺癌慢病化进程？

王文祥教授：肺癌是一种较为复杂的疾病，依靠传统单一的诊断和治疗手段远远不够。随着肺癌治疗策略的不断丰富和多元化，采取多种治疗策略优势互补的治疗模式，实施覆盖预防、早筛、科学治疗、随访观察的全病程管理，对于提高患者的生存率和生活质量具有重大意义。目前，外科手术仍是早中期肺癌治疗最有效的手段。作为胸外科医生，我们要有强烈的责任心和精益求精的技能水平，才能更好地服务患者，不辜负患者性命相托的信任。在肺癌患者入院后，胸外科医生要参与术前、术中及术后治疗策略的评估和制定，基于患者特征提供个体化、精准化治疗，以期让中早期患者尽可能实现治愈，让晚期患者实现部分治愈或慢病化。此外，胸外科医生除掌握手术治疗外，还要了解内科、放射科等相关知识，并注重多学科团队协作，相互融合，互为促进，只有这样才能为肺癌患者提供更加科学、规范的全程管理。

医脉通：以手术为主的综合治疗仍是大部分早期和局部晚期肺癌患者的标准治疗模式。请您谈一谈，近年来肺癌外科领域技术取得了哪些进展？

王文祥教授：肺癌外科领域技术的进展主要以微创为主，包括常规腔镜手术和机器人手术。相比传统开胸手术，微创手术具有创伤小、患者恢复快等优势。而且，大量研究表明，微创手术与传统开胸手术治疗肿瘤患者的生存获益没有显著差异。常规腔镜手术以电子显示系统为特征，机器人手术则以术者的远距离遥控操作为特征。由于价格比较昂贵和对技术要求较高，部分有条件的医院能开展机器人手术，但尚未普及；目前普遍应用的是常规腔镜手术。此外，随着影像学技术的发展和人们体检意识的增加，通过低剂量螺旋CT或普通平扫CT等检测发现的早期肺癌及高危表现越来越多，尤其是磨玻璃病变，使更多患者获得及时准确地指导治疗。

完全性肺叶切除术是早期肺癌治疗的重要手段。不过，随着越来越多的肺部早期病变及磨玻璃样阴影被发现，亚肺叶切除（包括解剖性肺段切除与肺楔形切除）获得了越来越多的关注。相较于肺叶切除，亚肺叶切除理论上的优势在于保留更多有功能的肺组织，减少围手术期死亡率及并发症等。一些前瞻性临床研究，包括JCOG0802/WJOG4607L及CALGB140503等研究的初步结果也逐渐肯定了亚肺叶切除的应用；基于这些研究结果，肺段切除术可能替代肺叶切除术作为早期非小细胞肺癌（NSCLC，肿瘤直径≤2 cm）的标准治疗方式^1-2。

医脉通：当前肺癌的治疗已经进入免疫治疗时代，以阿替利珠单抗为代表的免疫检查点抑制剂在早晚期齐头并进，覆盖了肺癌的全程治疗。请您结合临床研究数据谈一谈免疫治疗在肺癌全程管理中的重要价值？

王文祥教授：免疫治疗的问世是肿瘤治疗领域的里程碑事件。随着免疫治疗的广泛应用，我们经常能听到攻克癌症的故事。目前，以阿替利珠单抗为代表的免疫检查点抑制剂覆盖了肺癌治疗的全过程，无论是晚期肺癌治疗的IMpower系列研究，还是术后辅助治疗的IMpower010研究均证实免疫治疗给肺癌患者带来显著的临床获益。所以，免疫治疗在肺癌全程管理中是非常重要的一环。

基于IMpower133研究³，2020年2月13日，阿替利珠单抗首次在中国获批用于联合化疗（卡铂和依托泊苷）一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），这是阿替利珠单抗在中国获批的第一个适应证。该研究显示，阿替利珠单抗联合化疗组与单纯化疗组相比，ES-SCLC患者中位生存期（OS）明显更长（12.3个月 vs 10.3个月，P=0.0154），死亡风险降低24％，1年OS率为51.9% vs 39.0%。

图1 IMpower133研究OS结果

2021年4月9日，基于IMpower110研究⁴，阿替利珠单抗又在国内获批单药一线治疗PD-L1高表达晚期NSCLC的适应证。在该研究中，阿替利珠单抗相比标准化疗显著改善PD-L1高表达NSCLC初治晚期患者的中位OS（20.2个月 vs 13.1个月；HR=0.59；95% CI：0.40-0.89，P=0.01）；两组12个月OS率分别为64.9% vs 50.6%；此外，患者的无进展生存期（PFS）也得到显著延长（8.2个月 vs 5.0个月）。

图2 IMpower110研究OS结果

2021年6月22日，阿替利珠单抗在国内获批肺癌领域的第三项适应证，联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非NSCLC患者的一线治疗。该获批主要依据IMpower132研究的全球以及中国列队的结果。IMpower132研究最终分析结果⁵显示，相比培美曲塞+铂类（PP组），阿替利珠单抗联合培美曲塞+铂类（卡铂/顺铂，APP组）在PFS方面显示出显著获益，疾病进展或死亡风险下降44%，两组中位PFS分别为7.7个月和5.2个月（HR=0.56, 95%CI: 0.47～0.67, P＜0.0001）。两组的中位OS分别为17.5个月和13.6个月，APP组在OS上有近4个月的临床获益。

图3 IMpower132研究PFS结果

随着IMpower010研究结果的公布，阿替利珠单抗逐步从肺癌晚期治疗进军至辅助治疗，实现了辅助免疫治疗在早期NSCLC领域的突破。IMpower010研究^6,7。结果显示，在PD-L1 TC≥1%的II~IIIA期患者中，阿替利珠单抗组的中位无病生存（DFS）明显优于最佳支持治疗（BSC）组（未达到[NE] vs 35.3个月），显著降低34%的复发或死亡风险（HR 0.66, P=0.004）。两组3年DFS率分别为60.0%和48.2%。此外，阿替利珠单抗在PD-L1高表达（TC≥50%）II-IIIA期患者中的临床获益进一步增加，复发或死亡风险降低57%（HR 0.43, 95% CI 0.27-0.68）。基于该研究结果，2021年10月16日，阿替利珠单抗获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于NSCLC辅助治疗，并成为第一款被批准用于NSCLC术后辅助治疗的免疫检查点抑制剂。值得一提的是，近日（2022年3月16日）阿替利珠单抗亦在中国获批单药用于PD-L1 TC≥1％、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期NSCLC患者的辅助治疗，标志着中国NSCLC早期术后辅助免疫治疗时代正式开启。

图4 IMpower010研究DFS结果

不仅如此，阿替利珠单抗单药或联合化疗新辅助治疗IB-IIIA期NSCLC患者也具有较好的疗效^8,9。肺癌新辅助治疗不仅能通过缩瘤降期，提高根治性手术切除率，同时一定程度清除外周循环残留，降低远处复发转移风险。期待未来进行更多相关临床研究以进一步明确阿替利珠单抗在肺癌新辅助治疗中的获益。

医脉通：“一手拿刀，一手拿药”已成为当代中国胸外科医师的现实写照，在临床实践中，胸外科医师应该如何更好地进行以手术为主的多学科综合诊疗，优化肺癌全程管理？

王文祥教授：随着化疗、靶向、免疫治疗的迭代，多学科的配合越来越重要。作为临床医生，我们也希望药到病除，但是当前的诊疗现状是早期和局部晚期的肺癌患者仍然有手术的必要性。因此，胸外科医生要学会“一手拿刀，一手拿药”，重视以外科手术为主的多学科综合诊疗，达到“内外兼修”，才能最大限度为肺癌患者争取长生存，实现临床获益最大化。术前通过“一手拿新辅助治疗药物”，使肿瘤缩小，达到肿瘤降期的目的，然后再“一手拿刀“，进行肺癌根治术以实现病灶的彻底清除，之后再通过“一手拿辅助治疗药物”，以降低术后复发风险，改善患者远期预后。除多学科综合诊疗外，围术期药物治疗过程中不良反应的管理也十分重要。例如免疫治疗过程中可能会出现免疫相关性肺炎，一般情况下通过激素等对症治疗即可恢复；若肺炎比较严重则需要系统性治疗，建议等症状消失后再行手术。

医脉通：胸外科是一个发展迅速的学科，诊治疾病谱也发生了较大的变化。在您看来，应如何推动胸外科的学科发展？

王文祥教授：首先，学科的发展需要更多优秀的人才，所以要加强人才梯队建设，助力青年医生成长。其次，贯彻实施精准化诊疗理念，从精细的术前决策、精确的手术模拟逐步发展到精密的手术方案、精准的手术操作，紧跟精准医学步伐，多维度加强质量控制，提高诊疗质量。再次，分级诊疗对于胸外科的发展至关重要，例如三甲医院处理疑难或局部晚期患者，地级市或县级市医院实施微创手术，更好地分配医疗资源也有利于学科的发展。

此外，多学科综合诊疗模式也必不可少。我们医院经常召集放疗科、内科、外科、病理科和检验科等多个学科医生进行会诊，为患者制定更精准的治疗策略。同时，随着现在新药不断涌现，临床转化研究也十分重要，要积极参加临床研究。例如，我们科有位疑难患者于2021年5月确诊肺癌晚期，淋巴结转移，已经失去手术机会；但参加临床试验采取免疫联合化疗治疗一段时间后，影像学检测提示淋巴结转移癌细胞消失，患者重新获得手术机会，术后原发灶和淋巴结都是阴性，生存预后得到显著改善。

最后，临床实践中，从首诊、治疗、复发、再治疗到最后的临终关怀，胸外科医生应给予患者全病程管理，即摒弃外科医生单纯做手术的概念，然后以一种全新的综合治疗理念融入我们的骨髓，并重视人文关怀，构建和谐的医患关系。

参考文献：

1. 张连民, 等. 非小细胞肺癌的外科及围手术期治疗研究进展. 中国肿瘤临床, 2021, 48(10): 488-494.

2. Saji, Hisashi , et al.Segmentectomy Versus Lobectomy in Small-Sized Peripheral Non-Small Cell Lung Cancer (JCOG0802/WJOG4607L): A Multicentre, Randomised, Controlled, Phase 3 Trial. Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=3918871 or http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3918871.

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6. Heather  A. Wakelee,  et al. IMpower 010: Primary results of a phase III global study of atezolizumab versus best supportive care after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). 2021 ASCO. Abstract 8500.

7. Felip E, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021 Oct 9;398(10308):1344-1357.

8. Rusch V , et al. MA04.09 Neoadjuvant Atezolizumab in resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): updated results from a multicenter study (LCMC3). J Thorac Oncol 2018;13:S369.

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