功能性高危多发性骨髓瘤患者具有更差的临床结局

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风险分层在多发性骨髓瘤（MM）的管理中越来越重要。尽管在过去几十年中，蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节（IMiD）药物的引入使MM治疗取得了进展，这些药物联合自体造血干细胞移植（ASCT）使得该类患者的中位总生存期（OS）从3年延长至8年，但仍有约20%的患者仅存活约3年。如何改善这些高危患者的预后是目前MM最重要的治疗挑战之一。目前的风险分层方法通过FISH确定t(4;14)或t(14;16)或del(17p13)为高风险基因异常，以及R-ISS分期系统中的临床信息。最近，一种被命名为双重打击MM，即del(17p13)和TP53突变或1q扩增（≥4个拷贝）和ISS分期为III期，这一特定类型患者也显示出较差的OS，中位无进展生存期（PFS）为15.4个月，中位OS为20.7个月。许多研究也评价了MM基因表达特征，如EMC92、GEP70，以识别高风险患者，尽管这在临床实践中并不常规使用；一些临床特征，如髓外浆细胞瘤、存在循环肿瘤细胞和肾衰竭也与高风险疾病相关，但它们未被一致纳入临床试验标准。最近，多项研究表明，诱导治疗疗效欠佳或早期复发的MM患者已被证明疗效不佳。澳大利亚和新西兰骨髓瘤及相关疾病登记处（MRDR）对1320例新诊断患者的真实世界结局研究显示，40%诱导治疗效果不佳的患者在诊断后3年内死亡，在开始诱导治疗后12个月内出现早期疾病进展的患者的中位OS仅为20.2个月；这些患者被归类为功能性高风险（FHR）MM患者。

基于此，有研究者更精确的定义评估了FHR患者的标准，仅包括对治疗反应不佳或在开始诱导治疗后12个月内进展但无任何临床适用的高危遗传特征的患者。进一步将其基因组特征如DNA突变、突变标记（MS）、转录标记、拷贝数异常等与其他MM患者进行了全面比较，以分析该类结局极差的驱动原因。

研究方法

研究者们评估了CoMMpass数据集中新诊断MM（NDMM）患者的基因组测序和高通量分子检测数据，CoMMpass数据集是多发性骨髓瘤研究基金会（MMRF）的公开数据集。进一步将患者分为三组：t(4;14)或t(14;16)或TP53功能完全丧失[TP53双等位基因缺失或17p13单等位基因缺失,即del(17p13)和TP53突变]或1q21扩增和ISS分期为III期患者的基因组高危（GHR）组；FHR组为无GHR标志物但诱导治疗难治或12个月内早期复发的患者；标准风险（SR）组为不符合GHR或FHR任何标准的患者。为了将患者归类为各自的风险组，研究者使用了以下CoMMpass数据：IGH位点易位及其伴侣（使用RNA-seq数据进行典型Ig易位）、拷贝数畸变（CNAs）（使用CNA分割数据）、对一线治疗的反应（使用每例患者的治疗反应数据）、使用每例患者的综合临床信息的ISS分期信息，以及使用每例患者的生存数据的疾病进展信息。本研究采用随机森林算法预测FHR病例。在特异性、敏感性、假阴性率（FNR）、假阳性率（FPR）、准确性、F1评分和Matthews相关系数（MCC）等多个指标上评价所有6个单独模型在测试数据集上预测结果的性能。

研究结果

FHR患者具有最差的OS

在512例可评价患者中，SR组345例，GHR组106例，FHR组61例。这些患者的可用基线临床特征详见表1。与预期一致，GHR组中ISS分期为III和R-ISS分期为III期的患者更多。FHR患者没有独特的临床特征，特别是R-ISS分期为III期患者非常少。大多数患者使用PI和IMiD药物联合治疗作为一线治疗，而少数患者接受基于PI或IMiD的治疗。三组患者接受的治疗相似。FHR、GHR与SR组相比，结局显著较差，其中FHR组最差。FHR组的中位OS为27.6个月，而GHR组的中位OS为44.7个月，SR组的中位OS未达到（图1A）。当患者接受基于PI和PI/IMiD联合诱导治疗时，在三组患者中也观察到类似的预后差异（图1B–F）。

表1：入选患者基线特征

图1：CoMMpass数据集中FHR、GHR和SR MM患者的生存曲线

FHR患者通常不具有已知高风险特征

大多数FHR患者没有已建立的高危疾病的基因表达特征，包括增殖（PI）、染色体不稳定（CIN70、CINSARC、CINGEC）、中心体（CI）、细胞死亡（HZDCD）和其他（EMC92、HMCL7、IFM15、UAMS70和UAMS80）（图2A）。当在三组（SR、GHR和FHR）之间进行比较时，SR和FHR（HMCL7、UAMS80、UAMS70、EMC92、IFM15和CINGEC）之间或GHR和FHR（PI、HZDCD、CINSARC、CI、CIN70和PR）之间的这些特征没有显著差异，尽管与染色体不稳定性相关的指数（CINSARC、CI、和CIN70）或肿瘤侵袭性（PI和PR）在FHR患者中似乎普遍较高（图2B）。

图2：FHR MM患者和已知的高风险标志物的关系

FHR MM患者的基因组特征

研究者们分析了CoMMpass数据中的NS突变，发现GHR组与其他组相比具有更高的突变负荷（P=0.003）。FGFR3、PRKD2和TP53等基因为GHR组中主要发生的突变；KIAA1549L、LUZP2和BMPR1B为FHR中主要发生的突变（图3）。在FHR组中，发现IL6-JAKSTAT3通路显著富集，而雌激素反应、KRAS和WNTβ连环蛋白信号通路在GHR组中富集。

471例可评价患者中，非超二倍体224例（47.6%），超二倍体247例（52.4%）。FHR组主要为超二倍体（57.9% vs 42.1%非超二倍体），而GHR组主要为非超二倍体（90.8% vs 9.2%超二倍体）。与FHR组和SR组相比，GHR组的13q缺失、1q21扩增更常见。SR组有更多的超二倍体（64.9% vs 35.1%非超二倍体）患者，与FHR组相比无统计学意义（图3）。因此，FHR患者的拷贝数特征与SR患者相似。

进一步研究发现FHR患者富集了与有丝分裂细胞周期和DNA复制、C2H2锌指和DNA修复相关的基因。

与SR组相比，FHR组在已知参与MM的多个基因集中表现出富集包括E2F Targets、G2M Checkpoint、MTORC1 signaling、Glycolysis，Unfolded protein response、Myc Target、DNA修复，而SR组未发现显著的基因集富集。对于GHR组，与SR组相比，发现5个基因集富集（雄激素反应、雌激素反应、糖酵解、UV反应和IL2STAT5信号）。

研究者们还使用SigProfiler和癌症体细胞突变目录（COSMIC）参考目录分析MS。SBS1和SBS5对SR具有高度特异性。SBS3对GHR和FHR组具有高度特异性。SBS6对GHR非常特异（图4）。因此，不存在仅针对FHR的MS。

图3：MM患者结合基因表达、拷贝数畸变、突变和基因表达特征的复合热图

图4：SR、GHR和FHR组的突变特征

研究结论

该研究表明FHR MM患者，即使没有任何高危遗传因素，结局也非常差；研究者们开发了一种基于机器学习的分类器，可以在诊断时识别MM中大部分FHR患者。

参考文献

Cinnie Yentia Soekojo, Tae-Hoon Chung, Muhammad Shaheryar Furqan, et al. Genomic characterization of functional high-risk multiple myeloma patients. Blood Cancer J. 2022 Jan 31;12(1):24.