恩格列净与MRA联用安全吗？EMPEROR-Preserved研究二次分析结果公布

EMPEROR-Preserved研究显示，钠-葡萄糖共转运体2抑制剂（SGLT2i）恩格列净使HFpEF患者的心血管死亡或心衰住院的复合终点减少21%，心衰住院率（包括首次和复发）降低27%，对死亡率无明显影响。盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）可能有助于减少HFpEF患者的心衰住院率。

既往研究表明，对于HFrEF患者，无论是否联用MRA，SGLT2i都是有效的，并可降低高钾血症发生率和MRA停用率。而对于HFpEF患者，联用MRA对恩格列净的疗效和安全性的影响还需要进一步评估。

近期，EMPEROR-Preserved研究的二次分析结果于JACC发表，探究了基线MRA使用对恩格列净疗效的影响，以及恩格列净对MRA处方率和高钾血症发生率的影响。

研究方法

EMPEROR-Preserved是一项3期国际、多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，招募了NYHA Ⅱ-Ⅳ级症状至少3个月、左室射血分数（LVEF）>40%的成年慢性心衰患者。在常规治疗的基础上，按1:1的比例将患者随机分配至安慰剂组或恩格列净组（10 mg/d）。试验开始后，可根据研究者的临床决策改变治疗方案（包括MRA）。研究期间，需要定期评估主要结局、症状、与心衰有关的功能状态、启动或中断的新治疗、反映心衰病程变化或SGLT2i疗效的生命体征和生物标志物，以及不良事件。

主要终点为心血管死亡和心衰住院的复合终点。次要终点包括心衰住院率（包括首次和复发）、估计肾小球滤过率（eGFR）的变化斜率。其他分析要点包括心血管死亡、心衰住院、全因死亡率、使用堪萨斯城心肌病调查问卷（KCCQ）评估的健康相关生命质量（HR-QoL）、高钾血症、钾结合剂的使用，以及MRA启动或中断的情况。

本次分析旨在探讨恩格列净对MRA使用者和非使用者的影响。

研究结果

本研究共纳入了5988例患者，其中2244例（37.5%）在基线时使用了MRA，包括螺内酯（83%）、依普利酮（16%）、以及坎利酮/坎利酸钾/esaxerenone（1%）。使用MRA的患者的主要结局发生率高于未使用MRA的患者（在安慰剂组中，为9.4 vs 8.2每100人年），如图1所示。

图1 基线MRA使用情况对恩格列净有效性终点的影响

注：n，发生事件的患者数量；N，接受评估的患者数量；扩展终点包括门诊患者首次强化利尿治疗、因需静脉使用利尿剂而至急诊就诊。

对于使用或未使用MRA的患者，恩格列净减少主要结局的疗效无显著差异（HR：0.73[95%CI：0.62-0.87] vs HR：0.87[95%CI：0.71-1.06]；交互作用P值=0.22）。与使用MRA的患者相比，在未使用MRA的患者中，恩格列净减少心衰住院（首次和复发）的疗效更明显（HR：0.60[95% CI：0.47-0.77] vs HR：0.90[95% CI：0.68-1.19]；交互作用P值=0.038）。

使用MRA患者的高钾血症发生率约为未使用MRA的患者的2倍；无论是否使用MRA，恩格列净均可降低高钾血症或启用钾结合剂的风险：未使用MRA的患者，HR：0.90（95% CI：0.69-1.19）；使用MRA的患者，HR：0.74（95%CI：0.56-0.96）；交互作用P值=0.29，如图2所示。

图2 根据基线MRA使用情况不同，恩格列净对高钾血症发生率的影响

注：n，发生事件的患者数量；N，接受评估的患者数量；a，仅纳入了基线时未使用钾结合剂的患者；b，仅纳入了血钾＜5.5mmol/L且基线时未使用钾结合剂的患者；c，仅纳入了血钾＜6.0mmol/L且基线时未使用钾结合剂的患者。

结论

对于使用或未使用MRA的患者，恩格列净减少主要结局的疗效无显著差异。在未使用MRA的患者中，恩格列净减少首次和复发性心衰住院的作用更明显。此外，恩格列净可降低高钾血症风险，且与MRA治疗无明显交互作用。

讨论

二次分析结果表明，恩格列净可减少主要复合结局，延缓eGFR的降低，改善HR-QoL，与MRA治疗无明显交互作用。与使用MRA的患者相比，在未使用MRA的患者中，恩格列净减少心衰住院的疗效更显著，尤其是对于LVEF≥50%的患者。此外，与未使用MRA的患者相比，使用MRA的患者的高钾血症发生率更高，而恩格列净可降低高钾血症发生率和钾结合剂的使用率。

葡萄牙波尔图大学医学院的João Pedro Ferreira博士表示，上述分析结果显示，在HFpEF患者中，恩格列净可降低使用MRA患者的高钾血症风险，联用MRA和恩格列净是安全的，可减少因高钾血症所致的MRA治疗中断。随访过程中，恩格列净组的MRA中断率或启动率略有下降（无显著统计学意义），与EMPEROR-Reduced的研究结果一致。恩格列净组的MRA启动率降低，可能与接受恩格列净治疗患者的病情较稳定有关。

塔夫茨医学中心的Marvin A. Konstam博士指出，SGLT2i能否通过降低MRA中断来改善疗效，是一个值得思考的问题。总体而言，根据研究结果，应该建议在大多数心衰患者（包括HFpEF)中联用MRA和SGLT2i。

恩格列净减少高钾血症发生率的疗效具有统计学意义和临床意义。EMPEROR-Preserved研究显示，与安慰剂组相比，恩格列净组中启用钾结合剂、研究者报告的高钾血症、血清钾>5.5 mmol/L或>6.0 mmol/L的发生率减少了20%-35%。当高钾血症定义为血清钾>5.5 mmol/L时，恩格列净预防高钾血症的效果在使用MRA的患者中尤为明显。这些发现与EMPEROR-Reduced和DAPA-HF研究的结果一致，即恩格列净和达格列净可降低高钾血症发生率，尤其是对于使用MRA的患者。此外，CREDENCE研究显示，对于伴2型糖尿病的慢性肾脏病患者，卡格列净可降低高钾血症发生率达20%-25%。

综上所述，已有几项独立的研究发现，在不同的患者群体和药物组合中，SGLT2i有降低高钾血症发生率的作用，从而使得HFpEF患者可接受MRA治疗。

参考文献：

1. Ferreira JP, Butler J, Zannad F, et al. Mineralocorticoid receptor antagonists and empagliflozin in patients with heart failure and preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2022; 79: 1129-1137.doi: 10.1016/j.jacc.2022.01.029.

2. L.A. McKeown. Empagliflozin Plus an MRA Is Safe in HFpEF, May Help With Hyperkalemia. tctMD. MARCH 22, 2022.