由备孕到产后：有关育龄女性Graves病的全程管理

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备孕：甲功控制到什么水平可以安心备孕？

孕期：孕期ATD药物剂量如何转换？

产后：母乳喂养，有哪些细节需要特别留意？

由备孕到产后，九个问题解答育龄期Graves病（GD）的全程管理。

一、育龄期女性发生Graves病的比例有多少？

Graves病（GD）常见于育龄期女性，妊娠前发病率为0.4%~1.3%，妊娠期发病率为0.2%。Graves病甲亢发生/复发更可能发生在孕早期和产后。若甲状腺功能控制不佳可能会导致多种不良后果，包括流产、先兆子痫、早产、甲状腺危象、死产和母体充血性心力衰竭。

妊娠期GD通常表现为临床甲状腺机能亢进, 检测TRAb水平有助于GD的诊断，因带来放射性核素暴露，禁止使用甲状腺闪烁扫描用于诊断。

二、备孕期GD女性应注意哪些方面？

从医生的角度来说，应对所有具有生育可能的GD女性做好科普知识的普及。

➤若疾病处于不稳定状态强烈建议避孕；

➤对于已确诊GD的女性来说，应在妊娠前实现GD的稳定控制（甲功水平正常≥1个月，至少进行两次检测）；

➤若患者接受了I¹³¹治疗，需要推迟怀孕至少6个月。

图1 GD病管理流程图（妊娠前、中、后）

三、育龄期GD的治疗策略及注意事项

1.治疗目标

实现甲状腺功能正常且稳定的状态，理想状态是追求孕前TRAb的正常化（目前没有特定治疗方法能百分百实现）。70%-80%的患者在药物治疗和甲状腺切除术后TRAb恢复正常，而接受RAI治疗后，可能会出现长达12个月TRAb水平增加。

2.治疗策略及注意事项

GD的治疗方法包括抗甲状腺药物（ATD）、放射碘治疗以及手术治疗，表1对不同治疗方案进行了对比。

表1 育龄期GD女性患者的治疗选择对比

注意事项：

➤所有接受ATD治疗的患者都应了解甲巯咪唑（MMI）或其前体卡比马唑（CBZ）和丙基硫氧嘧啶（PTU）在妊娠早期的潜在不良反应。

➤对于使用MMI/CBZ的患者，建议在怀孕前改为PTU。

➤RAI治疗带来的TRAb升高可能会增加胎儿甲亢的风险。

四、妊娠期禁止使用放射性碘治疗

妊娠早期给予RAI，会导致患者流产风险会增加。此外，有报道称RAI接触会增加出生缺陷和低智商风险，故：

➤在决定行RAI之前必须排除患者已怀孕；

➤行RAI后，怀孕计划应推迟至少6个月，以消除辐射暴露的风险，并使甲状腺机能实现稳定；

➤若怀孕期间无意中接触了RAI，需要核医学和内分泌医生共同来评估胎儿辐射暴露风险。

五、妊娠期GD治疗之“ATD”

当GD患者确认怀孕后，应立即对当前甲状腺状态（包括TRAb水平）进行临床和生化评估。如果明显缓解，可考虑停用ATD，并在妊娠后的前三个月每1-2周监测甲状腺功能。以下患者GD复发的风险较高，应注意密切随访：

➤服用ATDs少于6个月；

➤每天服用超过10毫克的MMI或超过200毫克的PTU；

➤低TSH水平；

➤存在TRAb；

➤伴有活动性眼病；

➤甲状腺明显肿大。

1.ATD于妊娠期的应用

尽可能使用最低剂量的ATD控制母体甲状腺功能亢进，将游离甲状腺素（FT4）维持在正常范围的上三分之一。在整个怀孕期间，可能的话应考虑减少或停止ATD，因为 Graves甲亢进可以随着TRAb水平的下降而改善或缓解。

➤应考虑在怀孕前或确认怀孕后将MMI转换为PTU，以降低致畸风险；

➤妊娠前三个月过后，可将PTU改为MMI（50 mg PTU相当于5 mg CBZ或3 mg MMI），以降低产妇肝毒性风险；

➤应对药物转换带来的潜在甲功不稳定性以及ATD风险进行权衡。

➤对于在孕早期诊断为临床GD的患者，建议起始PTU，对于在之后确诊为GD的患者，建议起始MMI。

2.ATD的风险

➤高剂量的ATD：可穿过胎盘可能导致胎儿甲状腺功能减退，孕早期的高剂量暴露会增加先天畸形风险；

➤MMI：与胎儿表皮发育不全、后鼻孔闭锁、脐腔膨出和畸形特征相关，其发生率比未暴露的新生儿高2%-4%；

➤PTU：与尿路、面部和颈部畸形有关，但还需要更多的证据来确定风险程度。PTU具有潜在的肝毒性，可引起暴发性肝衰竭，因此PTU仅在妊娠早期、MMI不耐受或甲状腺风暴中被推荐使用。

六、妊娠期GD治疗之“手术”

但妊娠期GD患者存在严重甲亢（ATD剂量较大或ATD治疗出现严重并发症），可以考虑甲状腺全切除术。甲状腺全切除术最好在妊娠中期进行，以避免引起流产或早产。

七、妊娠期对甲状腺功能和TRAB的监测

甲状腺功能：应每4周检测一次甲状腺功能，尤其对于孕早期停用ATD的患者。

TRAB：无论状态是否缓解，所有GD女性均应进行TRAb检测，因为甲状腺功能正常的患者TRAb仍有可能持续存在相关。血清TRAb＞5IU/L或正常上限的三倍会增加胎儿和随后新生儿甲状腺功能亢进的风险。孕中期和孕晚期TRAb＞5IU/L，可预测新生儿甲状腺功能亢进症，敏感性为100%，特异性为43%。

八、产后3、6个月对GD进行监测

在经ATD治疗后先前处于缓解状态的GD女性患者中，产后2年内甲亢发生率高达84%。建议复发高发期（产后3、6个月）对甲功进行检测。产后甲状腺炎的特点是通常发病较早，TRAb呈阴性，T4/T3比值较高，无GD皮肤红斑。

九、哺乳期ATD的最大推荐剂量与使用注意

MMI和PTU都以低剂量在母乳中转移（MMI和PTU分别为0.1%-0.2%和0.007%-0.077%）。故应在母乳喂养后立即服用ATD，以尽量减少婴儿的药物接触。

哺乳期间每日推荐的最大剂量ATD是MMI 20 mg或PTU 450 mg，并监测婴儿的生长发育。

医脉通编译整理自：Ashkar C;Sztal-Mazer S;Topliss DJ; How to manage Graves’ disease in women of childbearing potential[J]. CLINICAL ENDOCRINOLOGY.2022 Feb 22.DOI: 10.1111/cen.14705, PMID:35192205