NEJM重磅 | 中位生存17.8个月！HER2阳性NSCLC的靶向治疗新策略

大多数非小细胞肺癌（NSCLC）由原癌基因突变引起，近年来，靶向治疗的发展大大降低了NSCLC的死亡率。HER2基因突变驱动了约3%的NSCLC非鳞癌，且HER2阳性的患者通常预后不佳¹。尽管针对HER2的靶向治疗已经在乳腺癌和胃癌中得到了广泛应用，但HER2靶向治疗尚未被批准用于NSCLC患者。近日，一项Ⅱ期研究评估了Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201，T-DXd）在转移性HER2阳性NSCLC患者中的疗效²，研究发表于New England Journal of Medicine（2020 IF：91.245）。医脉通编辑整理如下。

研究背景

对于HER2阳性晚期NSCLC患者，目前的标准治疗策略为化疗或免疫治疗，但这一策略在二线及后线中的疗效较为有限。T-DXd是一种抗体-药物偶联物，目前已被批准用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌和胃癌患者。有研究显示，T-DXd在HER2阳性NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性，72.7%的患者存在客观反应。因此，研究者对T-DXd在非鳞状细胞NSCLC患者中的疗效做了进一步探索。

研究方法

试验入组标准为在标准治疗期间复发的不可切除或转移性非鳞状细胞NSCLC患者，患者ECOG状态评分为0或1且HER2基因型为突变型，既往曾接受HER2抗体或抗体-药物偶联物治疗的患者被排除。最终共纳入91例患者，患者的中位既往治疗线数为2，95%的患者接受过以铂类为基础的治疗，66%的患者接受过PD-1抑制剂的治疗。所有患者均接受6.4 mg/kg的T-DXd治疗，试验的主要终点是独立中心审查评估的客观缓解率（ORR）。次要结果包括反应持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性等。

研究结果

截至2020年7月21日，中位随访时间为13.1个月，中位治疗持续时间为6.9个月。患者ORR为55%（95% CI，44%~65%），1例患者为完全缓解，49例患者为部分缓解，另有34例患者为疾病稳定。基线检查中，33例患者存在中枢神经系统转移，14例曾接受过脑部放疗，其中8例出现部分缓解；19例未接受脑部放疗，其中10例患者出现部分缓解。

患者中位DoR为9.3个月（95%CI，5.7~14.7），中位PFS为8.2个月（95%CI，6.0~11.9），中位OS为17.8个月（95%CI ，3.8~22.1），患者PFS和OS曲线如图1所示。对于中枢神经系统转移的患者，中位PFS为7.1个月（95%CI，5.5~9.8），中位OS为13.8个月（95%CI，9.8~20.9）。

图1 患者PFS和OS

安全性方面，97%的患者出现药物相关不良事件，其中≥3级药物相关不良事件发生率为46%，最常见的≥3级药物相关不良事件是中性粒细胞减少（19%）和贫血（10%），23例患者因药物相关不良反应停药。25例患者发生药物相关性间质性肺病，其中2例患者死亡，更多不良反应详见表1。研究者对患者HER2亚型进行的分析显示，各亚型患者中均可观察到疾病反应，在未检测到HER2表达的患者中也可观察到疾病反应。

表1 患者不良反应情况

研究结论

这一多中心国际试验显示，对于既往接受治疗的HER2突变非鳞状细胞NSCLC患者，T-DXd表现出较为可观的临床获益：55%的患者实现客观缓解，中位DoR为9.3个月，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月，在CNS转移的患者中也表现良好。毒性分析与之前一致，但间质性肺病仍是重要风险之一。

参考文献

1. 孔令平, 钟殿胜. 晚期非小细胞肺癌HER2基因突变靶向治疗进展[J]. 中国肺癌杂志, 2020, 23(12):5.

2. Li B T, Smit E F, Goto Y, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-mutant non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 386(3): 241-251.