AMA阳性都可诊断为原发性胆汁性胆管炎吗？

作者：谭友文 江苏大学附属镇江三院

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导读

AMA，抗线粒体抗体，尤其其亚型M2是原发性胆汁性胆管炎（PBC）的特异性抗体，其诊断PBC的特异性及敏感性均在95%以上，是公认的PBC诊断标志物[1]。PBC既往认为是少见病，随着AMA检测的推广，尤其2015年我国PBC诊断与治疗共识的发布，这个疾病的认识被普及。

那么，出现AMA或者M2抗体是否都可诊断为PBC？单纯AMA抗体阳性是PBC疾病的早期无症状阶段？还是正常人群或者其他疾病也可出现？病理是否提供帮助？

病例分享

女性，47岁，体重65Kg，身高160cm，体重指数达25.41，血糖血脂升高，尿酸高值，肝功能：ALT 122 U/L（<33 U/L），AST 74 U/L（<40 U/L），ALP 125 U/L（<120U/L），GGT 42 U/L（<40 U/L）。AMA1：160，-M2+，ANA1：160，免疫球蛋白A、M均正常，IgG 11.6 g/L（<16 g/L），病毒性肝炎标志物均阴性（甲~戊型），B超提示脂肪肝。案例并不复杂，是非常常见的肝科病例，问题是诊断非酒精性脂肪肝（NAFLD）还是PBC？还是均诊断？

病理解读：广泛的肝细胞脂肪变性 >67%（A），可见肝细胞小叶炎1-2/每高倍，肝细胞水肿不明显，无界面炎，少数中央区（D）及汇管区均可见炎症（C），窦周轻度纤维化（B），胆管未见明显的炎症侵犯，胆小管基底膜正常。病理诊断非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

最终临床遵照病理意见，诊断为NASH，未诊断PBC。

点评

PBC是一种自身免疫性疾病，具有标志性血清学特征， AMA和特异性胆管病理学[2]。PBC的病因包括遗传危险因素和环境因素的结合[3]。AMA是一种高度疾病特异性自身抗体，针对位于线粒体内膜上的2-氧代酸脱氢酶复合物上的硫辛酸[4]。除了部分免疫耐受个体外，PBC病人肝脏中的自身反应性分化簇[CD4+CD8+丙酮酸脱氢酶复合物（PDC-E2）]特异性T细胞增多。

PBC的发病机制不是十分清晰，普遍认可的事实是自身抗原的背景下特异性靶向胆管上皮细胞。浆细胞产生的AMA主要是免疫球蛋白A（IgA），它可能通过胆管上皮细胞进行胞质转运，破坏线粒体功能。或者，免疫攻击的特异性可能是由于在胆管上皮细胞凋亡过程中丙酮酸脱氢酶复合物PDC-E2和其他线粒体酶的不完全蛋白质水解，这是这种细胞类型的一个独特特征，这些证据有力地支持了抗线粒体反应作为肝脏病理学的直接效应器，尽管其他非自体免疫机制也可能发挥作用。

PBC诊断病理检查的适应症

我国或者欧洲肝脏研究学会（EASL）、美国肝病研究学会（AASLD）等多个指南或者专家共识都认为，明确诊断的PBC不需要通过病理检查来确诊[5,6]。临床确诊PBC的条件是三个标准中的两项即可诊断为PBC：①反映胆汁淤积的生物化学指标如血清碱性磷酸酶（ALP）升高；②血清AMA或AMAM2阳性；③肝脏组织病理学符合PBC。

这三个标准中本身含肝组织学检查，也就是说，ALP等生化指标和血清AMA或AMAM2阳性可以不需要病理学检查。但是，对于AMA阴性者，或者转氨酶异常升高的患者，需行肝穿刺活组织病理学检查，以除外自身免疫性肝炎（AIH）、NASH等疾病。此外，肝组织病理学检查有助于疾病的分期及预后的判断[7,8]｡

AMA阳性是否都是PBC？

超过90%的PBC患者AMA阳性；免疫荧光>1:40，或者在胆汁淤积性肝脏血清学检查过程中观察到免疫酶反应，对PBC具有高度特异性。尽管对于其他病因不能解释的肝生化异常的患者，AMA阳性强烈指向PBC，但是只有当伴随血清肝功能异常时，AMA阳性才能够诊断PBC[9]。

无PBC证据的AMA阳性患者的流行率、临床特征和预后在很大程度上是未知的。一项关于AMA发病率的前瞻性研究是通过法国63个免疫学实验室的全国网络进行的[9]。收集了1年内发现的1318例AMA阳性患者中的720例的临床数据。将患者分为新诊断的PBC（n=275）、既往诊断的PBC（n=216）和未确诊的PBC（n=229）。后一组进行了特别评价。随访数据收集后长达7年的AMA检测。无PBC证据的AMA阳性患者的患病率为16.1/10万。这些患者有以下特征：78%为女性；平均年龄58岁；中位AMA滴度1:160；肝外自身免疫性疾病46%；正常ALP 74%；ALP高于正常值上限的1.5倍13%；和肝硬化6%。与新诊断为PBC的患者相比，患者略年轻，AMA滴度较低，性别比例失衡较低。在ALP正常且无肝硬化证据的患者中，PBC 5年发病率为16%。尽管没有患者死于PBC，但与年龄和性别匹配的标准化人群相比，5年生存率为75%，对照组为90%（P<0.05）。

AMA可见于肝功能正常的无症状患者，且不同人群AMA阳性率不同。有研究认为意大利普通人群AMA阳性率为0.5%，日本人群为0.64%。一项对229例AMA阳性者长达7年的随访研究发现PBC 5年发病率为16%。来自2003年上海的报道，在5011例体检人群中，8例AMA-M2阳性（0.16%），最终只有3例患者确诊为PBC。

我国另一个单中心长期的随访研究，在10年的时间里，总共有302名患者的AMA检测呈阳性。其中184例（男性29例，女性155例，年龄59.6±14.1岁）经免疫印迹证实有特异性AMA。经过5.8±5.6年的随访（FU），在184例AMA阳性患者中，28例（15.2%；肝脏相关死亡率n=5）死亡，122名受试者（66.3%）完成了FU治疗，34名受试者（18.5%）未进行FU治疗。完成FU治疗的122例患者中有63例PBC患者，6例新生PBC患者（59例初始风险患者中的10.2%），42例（34.4%）受试者在未PBC的情况下仍然AMA阳性，11例（9.0%）受试者在FU时AMA阴性。基线时无PBC的AMA阳性患者在6年FU治疗期间很少发生PBC。在相当比例的受试者中，AMA阳性代表一种短暂的血清学自身免疫现象。

NAFLD和PBC相关的研究

NAFLD和PBC相关的研究并不多，一份较大病例的长期随访队列研究很有价值[6]。队列长期观察了168例单纯PBC和68例PBC重叠NAFLD的病人，结果发现两组人群在基线的年龄、性别等并无差异，单纯PBC病人表现出更高的ALP或者GGT等生化学指标。而且单纯PBC病人的肝纤维化程度（FIB-4）较重叠病人更高。但APRI>1.5的病人，虽然比例单纯PBC（11.1%）较重叠（4.7%）有更高的比例，但统计学无差异。经过平均6.7±5.5（单纯PBC）和6.4±4.4（PBC/NAFLD）年（区间：0.5-21年）的随访，FIB-4和APRI>1.5的病人，以单纯PBC为高，但统计学无差异。

一个来自韩国的前瞻性研究[10]，对135例连续入组的疑似NAFLD患者进行了前瞻性的抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（ASMA）和AMA检测。16例（11.8%）患者存在血清自身抗体；ANA 8例（5.9%），ASMA 7例（5.1%），AMA 2例（1.5%）。1例患者的ANA和AMA均呈阳性。与自身抗体阴性组相比，阳性组年龄更大（49.5+/-13.0 vs. 42.0+/-10.9，P=0.018），血清球蛋白水平更高（3.1+/-0.4 vs. 2.9+/-0.4 g/dL，P=0.037）。2例ANA或ASMA阳性符合AIH诊断标准，2例AMA阳性疑似PBC。

Koichi Tsuneyama等[11]报告了54例组织学证实的NASH患者的自身抗体谱，并进一步确定了三种不同的NASH模型[谷氨酸单钠、CDAA（胆碱缺乏l -氨基酸定义）和TSOD（Tsumura Suzuki，肥胖糖尿病）]在48周龄时自身免疫的发展。48%（26/54）NASH患者ANA或AMA阳性，组织学表现为与AIH和PBC重叠。这些患者明显年龄较大（60±10岁vs 50±16岁），更多的是女性（81% vs 43%），与无自身免疫的患者相比，有更严重的门静脉炎症浸润。在三分之一的小鼠中，无论采用哪种模型，研究观察到非化脓性胆管炎明显的淋巴细胞浸润，有几个病例是ANA阳性，但没有AMA阳性。研究数据表明，自身免疫可能与NASH慢性炎症有一些共同的致病特征，可能与高龄有关。

单纯AMA阳性是否PBC的早期表现?

PBC的自然史大致分为四个阶段｡第一阶段为临床前期：AMA阳性，但生物化学指标无明显异常。第二阶段为无症状期：主要表现为生物化学指标异常，但没有明显临床症状。无症状PBC与有症状PBC，英国、北美和瑞典对无症状患者（定义各不相同）随后出现PBC相关症状的比例进行了几个系列调查[12-14]。在一项对美国279例患者进行了24年随访的早期研究中，有症状患者的中位生存期为7.5年，远低于无症状患者16年的中位生存期[15]。所有这些研究都提供了大量患者病情进行性恶化的证据。36%-89%的患者在平均4.5-17.8年的随访期间出现症状，从诊断到出现症状的中位时间为2-4.2年。在没有熊去氧胆酸（UDCA）治疗的情况下，患者与健康人群相比，无论症状如何，生存期显著缩短[14]。三个系列无症状患者的10年生存率为50%-70%，而有症状患者的中位生存期为5-8年。第三阶段为症状期：患者出现乏力、皮肤瘙痒等临床症状。第四阶段为失代偿期：患者出现消化道出血、腹水、肝性脑病等临床表现。

由此可见，PBC的前期没有症状和生化学指标的异常。那这个阶段的PBC是否表现出病理学的异常或者血清学免疫学指标的异常。部分组织学异常的病人可以通过病理学的检查来早期发现。早期的UDCA等药物治疗是否可以减少病情的进一步发展。对这些问题显然没有标准答案，仍然需要临床的进一步研究与观察。

诊治体会

该病例我们进行了长期的随访，第一年每3月检查一次肝功能、B超、自身抗体等，肝功能ALT、AST仍有轻度异常，体重未明显变化，AMA持续低水平阳性达2年，ALP、GGT基本正常。

参考文献（向下滑动）：

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