氨磺必利联合奥氮平，疗效比单药治疗好多少？

医脉通导读

本项研究是迄今规模最大的探讨抗精神病药联合治疗的公共资助研究之一，受试者均为多次发作的精神分裂症或分裂情感性障碍患者，入组时病情严重度至少为中度。

分析显示，灵活剂量治疗8周后，氨磺必利+奥氮平组受试者的PANSS总分减分（-29.6）显著优于单用奥氮平组（-24.1, p=0.049, Cohen’s d=0.396），在数值上优于单用氨磺必利组（-25.2, p=0.095, Cohen’s d=0.29）。

对于单药治疗效果欠佳或拒绝/不适合使用氯氮平的患者，相比于其他缺乏证据的联用方案，氨磺必利联用奥氮平的方案可作为备选——针对这一患者群体，较小的疗效差异也可能很有意义。然而相比于单药治疗，这一方案对性功能、体重、腰围的不利影响须加以权衡。

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既往高质量随机对照研究显示，抗精神病药联合治疗的疗效并不显著优于单药治疗，副作用风险升高的证据却相对明确。现行指南总体上也不推荐联用抗精神病药。然而，真实世界有效性研究却显示，联用抗精神病药的疗效似乎明显优于单药治疗。上述差异对临床实践造成了困惑。

此外，过去大部分同类研究针对的是氯氮平联合其他抗精神病药，受试者往往仅限于难治性精神分裂症患者。如果能围绕两种机制协同或互补的一线抗精神病药展开探讨，如氨磺必利及奥氮平，并聚焦于临床更常见的非难治性患者，或许具有重要的实践指导意义。

研究简介

在上述背景下，德国杜塞尔多夫大学Christian Schmidt-Kraepelin及其合作者开展了COMBINE研究，比较了氨磺必利联用奥氮平相比于单用两种药物治疗多次发作精神分裂症患者的疗效及安全性，本月初在线发表于《柳叶刀 · 精神病学》（影响因子 26.481）。

COMBINE研究采用随机双盲对照设计，于德国16个精神科病房开展。受试者年龄18-65岁，满足ICD-10精神分裂症或分裂情感性障碍诊断标准，本次非首次发作，入组时PANSS总分≥70且阳性症状子量表中至少2个条目≥4。

符合入组标准的受试者以1:1:1的比例随机分入氨磺必利+奥氮平组、氨磺必利+安慰剂组（单用氨磺必利组）、奥氮平+安慰剂组（单用奥氮平组），在逐渐停用原抗精神病药后接受灵活剂量的氨磺必利和/或奥氮平治疗，氨磺必利剂量为200-800mg/d，奥氮平剂量为5-20mg/d，治疗16周。

主要疗效终点为PANSS量表总分自基线至第8周的变化，次要终点包括PANSS量表总分自基线至第16周的变化、PANSS子量表评分变化、CGI-S及CGI-I评分变化、PANSS总分及子量表评分变化时程及安全性/耐受性，使用改良ITT分析评估。研究者专门介绍了本项研究使用PANSS量表作为主要转归指标评估工具的出发点。具体研究设计及统计学分析方法详见原始文献。

研究结果

2012年6月15日至2018年12月15日，研究者针对13 692名患者进行了评估，初步纳入328名患者，其中321人被纳入主要转归指标分析，氨磺必利+奥氮平组、单用氨磺必利组、单用奥氮平组分别为110人、109人、102人。321名受试者的平均年龄为40.2岁，男性占71%，精神分裂症患者占84%，既往住院次数为5.1次，此次因病情恶化入院者占98%。

疗效

202名（63%）受试者完成了8周的治疗，三组完成率无显著差异（p=0.94）。

图1 三组PANSS总分自基线的变化；

红，氨磺必利+奥氮平；绿，单用氨磺必利；蓝，单用奥氮平

主要疗效终点方面，治疗8周后，氨磺必利+奥氮平组受试者的PANSS总分减分（-29.6 [SD 14.5]）显著优于单用奥氮平组（-24.1 [13.4], p=0.049, Cohen’s d=0.396），差异有统计学显著性意义；在数值上优于单用氨磺必利组（-25.2 [15.9], p=0.095, Cohen’s d=0.29），但未达到统计学显著性意义。

次要疗效终点方面，治疗8周后，氨磺必利+奥氮平组受试者的CGI-S减分显著优于单用氨磺必利组（–1.4 [SD 1.0] vs –1.0 [1.1]; p=0.046），PANSS阴性症状子量表减分显著优于单用奥氮平组（–6.4 [5.6] vs. –4.2 [4.0]; p=0.043），其他转归无显著组间差异。

值得注意的是，治疗16周后，三组在PANSS总分及其他次要疗效转归方面均无显著组间差异。

安全性

▶ 腰围：治疗8周后，氨磺必利+奥氮平组（4.4 cm [SD 6.1] cm）及单用奥氮平组（4.0 cm [6.1]）的腰围增加幅度均显著高于单用氨磺必利组（–0.5 cm [5.8]; p=0.001）。治疗16周后，单用氨磺必利组的腰围增加幅度显著低于单用奥氮平组（2.6 cm [SD 5.5] vs 6.9 [7.4], p=0.028）。

▶ 体重：治疗8周后，氨磺必利+奥氮平组的体重增加幅度显著高于单用氨磺必利组（4.4 kg [SD 6.3] vs 1.4 kg [4.2], p=0.008）。治疗16周后，氨磺必利+奥氮平组（6.6 kg [SD 6.5]; p=0.004）及单用奥氮平组（6.5 kg [5.5]; p=0.005）的体重增加幅度均显著高于单用氨磺必利组（1.3 ± 7.4 kg）。

▶ 糖尿病及代谢综合征：三组的患病率及发病率无显著差异。

▶ QTc间期：治疗8周和16周后，三组QTc间期长度无显著差异，且三组均未发生有临床显著意义的QTc间期延长。

▶ 性功能：基于性功能自评量表（DISF-SR）总分，治疗8周后，氨磺必利+奥氮平组的性功能下降幅度显著超过单用氨磺必利组（–14.5 [SD 27.6] vs –2.4 [23.1]; p=0.015）。

▶ 血泌乳素水平：治疗8周后，氨磺必利+奥氮平组（53.3 ng/ml [SD 58.2]）及单用氨磺必利组（46.1 ± 56.5 ng/ml）的泌乳素升高水平均显著高于单用奥氮平组（–16.8 ng/ml [39.6]）。治疗16周后，氨磺必利+奥氮平组（35.6 ng/ml [39.3]）及单用氨磺必利组（38.4 ng/ml [49.3]）的泌乳素升高水平均显著高于单用奥氮平组（–8.4 ng/ml [33.3], p<0.0001）。

研究未报告严重不良事件，出现的两例死亡个案均与治疗药物无关。

药物负荷

基于1 mg奥氮平≈36.6 mg氨磺必利的剂量换算公式，治疗8周后，氨磺必利+奥氮平组患者使用的药物总剂量（28.2 mg/d [SD 8.2]）显著高于单用氨磺必利组（16.5 mg/d [SD 4.4], p<0.001）及单用奥氮平组（14.1 mg/d [3.8]; p<0.001）。

治疗16周后，氨磺必利+奥氮平组患者使用的药物总剂量（28.4 mg/d [SD 9.3]）显著高于单用氨磺必利组（17.2 mg/d [SD 5.0], p<0.001）及单用奥氮平组（14.0 mg/d [4.4]; p<0.001）。

结论

本项研究是迄今规模最大的探讨抗精神病药联合治疗的公共资助研究之一，受试者均为多次发作的精神分裂症或分裂情感性障碍患者，入组时病情严重度至少为中度。分析显示，相比于单药治疗，联用氨磺必利与奥氮平似乎可以带来更好的短期（8周）疗效，但性功能、体重、腰围等方面的副作用须加以权衡。

作者指出，对于单药治疗效果欠佳或拒绝/不适合使用氯氮平的患者，相比于其他缺乏证据的联用方案，氨磺必利联用奥氮平的方案可作为备选。针对这一患者群体，较小的疗效差异也可能很有意义。未来可以继续探讨其他合理的抗精神病药联用方案，而联用方案中每种药物的剂量也有进一步“节省”的空间。

文献索引：Schmidt-Kraepelin C, Feyerabend S, Engelke C, Riesbeck M, Meisenzahl-Lechner E, Verde PE, Correll CU, Kluge M, Makiol C, Neff A, Lange C, Englisch S, Zink M, Langguth B, Poeppl TB, Reske D, Gouzoulis-Mayfrank E, Gründer G, Hasan A, Brockhaus-Dumke A, Jäger M, Baumgärtner J, Leucht S, Cordes J; COMBINE Study Group. Amisulpride and olanzapine combination treatment versus each monotherapy in acutely ill patients with schizophrenia in Germany (COMBINE): a double-blind randomised controlled trial. Lancet Psychiatry. 2022 Apr;9(4):291-306. doi: 10.1016/S2215-0366(22)00032-3. Epub 2022 Mar 8. PMID: 35276079.