“菲”长视野——病例分享：深度降酮，全程监测，曲普瑞林助力前列腺癌睾酮管理

作为男性最常见的恶性肿瘤之一，前列腺癌的发病率逐年上升，严重威胁我国中老年男性患者的健康。前列腺癌的治疗离不开雄激素剥夺治疗（ADT），在降低PSA的同时，降低血清睾酮（T）并稳定维持于去势水平以下是治疗的主要目标。达菲林®（注射用双羟萘酸曲普瑞林）作为常用的ADT药物，可缓解PSA水平，深度降低睾酮水平，为患者带来更多获益。为提高泌尿生殖系肿瘤相关医生的临床诊治水平，医脉通邀请四川省人民医院的李俊教授提供前列腺癌病例，并邀请华中科技大学同济医学院附属同济医院的王少刚教授进行点评。

病例卡片

病史

患者男，77岁；2017年3月，因“左下肢疼痛1+月”入院。
既往史：2型糖尿病史。

辅助检查

实验室检查：PSA=75.64 ng/ml，T=15.76 nmol/L。

MRI：前列腺体积约42mm×28mm×39mm，前列腺各结构显示欠清，右侧外周带弥散亦受限，局部呈结节状突破前列腺包膜；双侧耻骨、坐骨、髂骨及骶骨广泛信号异常。

全身骨扫描：颅骨、多段脊柱、胸骨、双侧肩胛骨、双侧多根肋骨、盆骨多处、双侧股骨上段多发形态不规则显影剂浓聚增高灶，符合肿瘤广泛骨转移征象。

诊断结果

前列腺癌伴包膜外侵犯，广泛骨转移（T3aN0M1b）；转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），腺癌（Gleason评分7分）。

治疗经过

第一阶段治疗——传统联合雄激素阻断（CAB）：戈舍瑞林3.6 mg iH q28d+比卡鲁胺50 mg po qd。

PSA随访结果：2017年3月起PSA下降，2018年6月降到最低值，随后至2020年9月，患者PSA不断升高，进入去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段。

睾酮随访结果：2017年3月起睾酮值下降，随后趋于稳定水平。

第二阶段治疗——新型内分泌治疗（MAB）：2020年9月起接受双羟萘酸曲普瑞林15 mg iH q3M+醋酸阿比特龙 1000 mg po qd+泼尼松5 mg po bid。

第二阶段随访：2020年9月起，睾酮下降至0 nmol/L，PSA降至0.01 ng/ml。

病例分析

该病例在激素敏感阶段接受传统内分泌治疗后，睾酮迅速下降并稳定在去势平，PSA快速下降后，于2018年6月起开始升高，患者达CRPC阶段。患者达CRPC阶段后，将戈舍瑞林更换为曲普瑞林，且联用新型内分泌治疗，随访结果提示，血清睾酮深度下降至更低水平，且PSA控制良好。

睾酮和PSA均为前列腺癌患者生存的重要预测指标。一项回顾性分析显示，T＜20 ng/dL及T降低≥480 ng/dL，患者总生存率更高^[1]。ADT作为前列腺癌最基础的治疗方法，包括多种实施方案，其中单纯去势（外科或者药物去势）是最广为接受的核心治疗方法，以曲普瑞林为代表的促黄体激素释放激素（LHRH）激动剂，是临床医生最常用的抗肿瘤“武器”。

一项研究评估了曲普瑞林治疗局部晚期或转移性前列腺癌患者的有效性和安全性，结果显示，治疗8周后，中位PSA水平持续低于4 ng/ml，直至研究终点；治疗至26周时，PSA水平下降96.0%，维持T＜20 ng/dL的患者比例为90%^[2]，由此提示我们，曲普瑞林可持续稳定降低前列腺癌患者PSA和睾酮水平。

大咖时间

我国前列腺癌患者确诊时一般分期较晚，近年来发病率也是呈上升趋势，内分泌治疗已成为前列腺癌的基础治疗药物。ADT的原理主要是通过下丘脑-垂体-性腺轴，减少睾丸分泌雄激素，即使在晚期前列腺癌出现激素抵抗时，均要以ADT为基础治疗。睾酮与前列腺癌的发生发展、风险评估、治疗选择和疗效评价存在相关性，是评价ADT疗效的关键指标。睾酮管理是前列腺癌诊疗工作的重要组成部分，贯穿前列腺癌诊断、评估、治疗及预后评价多个过程。相比过去T＜50 ng/dL的去势标准，越来越多的研究表明，更低的血清睾酮水平与更佳的预后明显相关^[3]，“深度降酮”概念进入大众视野。EAU指南、前列腺癌睾酮管理中国专家共识（2021版）均建议将T水平维持在低于20 ng/dL。在该病例中，患者T一直＜20 ng/dL，患者获益良好。

曲普瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林是最常用的ADT治疗方法，该患者疾病发生进展后，及时将戈舍瑞林替换为曲普瑞林，使睾酮水平进一步下降，最后稳定控制在0 ng/ml，同时深度缓解PSA水平，使患者病情稳定。

一项回顾性分析[4]对比了曲普瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林治疗9个月内睾酮水平的变化，结果提示，125例患者中，曲普瑞林治疗组（无论是整体人群还是单药治疗亚组）的全部患者在第6和第9个月时均可降低睾酮水平至＜20 ng/dL。此外，三种药物中，曲普瑞林3月剂型降低睾酮水平至＜10 ng/dL的患者比例最高。

目前临床医生在疾病变化过程中会重视PSA的变化，但对睾酮的关注度不够。睾酮达到去势水平以下，是诊断CRPC的必要条件，且在后续治疗中需维持。若不对睾酮水平进行持续监测，则无法判断患者是否稳定在去势水平，也就无法准确判断疾病控制情况。因此，前列腺癌睾酮管理中国专家共识（2021版）中，对睾酮全程管理进行了规范推荐，以提高临床医生对睾酮规范管理的关注。共识建议，在ADT开始前及治疗6个月内建议每月规律检测睾酮。随着病情进入平稳状态，可延长睾酮检测间隔至每3~6个月1次，或将睾酮检测与PSA检测同步进行。睾酮监测的意义，不仅仅在于体现ADT疗效，更在于监测前列腺癌是否出现疾病进展。例如当ADT期间出现PSA升高，是由于ADT药物效果的原因，还是前列腺癌发展为CRPC，均需要通过睾酮监测来进行明确。

编者手札

睾酮管理是前列腺癌全程管理的重要组成部分，曲普瑞林已显示出深度降酮的优势，为前列腺癌的睾酮管理助力。目前，国内医生和患者对睾酮管理的认知水平和临床应用效果有待提高，通过本次病例分享，希望提高泌尿生殖系肿瘤相关医生对ADT的规范应用以及对睾酮的规范监测，进一步提高我国前列腺癌患者的生存水平。

参考文献：

[1] Yamamoto S, Sakamoto S, Minhui X, et al. Testosterone Reduction of ≥ 480 ng/dL Predicts Favorable Prognosis of Japanese Men With Advanced Prostate Cancer Treated With Androgen-Deprivation Therapy. Clin Genitourin Cancer. 2017 Dec;15(6):e1107-e1115.

[2] Lebret T, Rouanne M, Hublarov O, et al. Efficacy of triptorelin pamoate 11.25 mg administered subcutaneously for achieving medical castration levels of testosterone in patients with locally advanced or metastatic prostate cancer. Ther Adv Urol. 2015 Jun;7(3):125-34.

[3] 中华医学会泌尿外科学分会,中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会,中国医师协会泌尿外科医师分会.前列腺癌睾酮管理中国专家共识(2021版)[J].中华泌尿外科杂志,2021,42(04):241-245.

[4] Shim M, Bang WJ, Oh CY, et al. Effectiveness of three different luteinizing hormone-releasing hormone agonists in the chemical castration of patients with prostate cancer: Goserelin versus triptorelin versus leuprolide. Investig Clin Urol. 2019 Jul;60(4):244-250.