黄伟明教授：重视irAE管理，为NSCLC围手术期免疫治疗保驾护航

随着阿替利珠单抗等免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）取得成功，免疫治疗开始前移，并逐步扩展到围手术期治疗。尤其是IMpower010、LCMC3、CheckMate-816等重磅研究数据的出炉，将NSCLC围手术期免疫治疗推向新高度，开启了NSCLC围手术期免疫治疗新时代。NSCLC围手术期免疫治疗带来疗效和生存获益的同时，其相关不良反应也备受关注。众所周知，重视免疫相关不良反应（irAE）的管理，可提高患者依从性，切实改善患者生存预后，为免疫治疗保驾护航。对此，医脉通特别邀请北京大学第一医院黄伟明教授分享NSCLC围手术期irAE的应对策略及管理经验。

医脉通：最近，阿替利珠单抗摘下首个NSCLC免疫辅助治疗的桂冠，开启NSCLC围手术期免疫治疗新时代！首先，请您谈谈免疫治疗在NSCLC围手术期的主要价值体现在哪些方面？

黄伟明教授：手术是可切除早期NSCLC的主要治疗手段，可以显著提高患者的生存率，而且近年来外科手术技术也取得了很大进展，但令人无奈的是，大多数患者术后仍存在复发或转移风险。最早NSCLC的辅助治疗是采用传统化疗，不过，多项研究显示，围手术期化疗的获益有限，只能使NSCLC患者的总生存（OS）率提高约5%¹。对于EGFR等驱动基因突变阳性的NSCLC，目前靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成功尝试应用于辅助治疗。但NSCLC患者仍存在很大未被满足的临床需求，亟需更有效的围术期治疗手段以改善局部复发和长期生存。

而以阿替利珠单抗为代表的免疫治疗在NSCLC围手术期取得突破性进展，例如，IMpower010研究显示，阿替利珠单抗辅助治疗对比最佳支持治疗（BSC）能够使PD-L1 TC≥1% II~IIIA期患者的复发或死亡风险降低34%，约60%的患者3年无复发；此外，在PD-L1高表达（TC≥50%）II-IIIA期患者中，阿替利珠单抗的临床获益进一步增加，使复发或死亡风险降低57%²。而且，在新辅助治疗方面，LCMC3研究和COLUMBIA研究表明，阿替利珠单抗单药及联合化疗（白蛋白紫杉醇+卡铂）新辅助治疗IB-IIIA期NSCLC的疗效也很显著，单药治疗主要病理缓解（MPR）率为21%，联合治疗的MPR率高达57%^3,4。此外，纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗NSCLC的Checkmate-816研究也取得较好的结果⁵。由此可见，阿替利珠单抗等免疫治疗可为NSCLC患者的围手术期治疗提供新的选择，带来更佳的临床疗效，从而为患者带来更好的生存获益。

更令人欣慰的是，近日阿替利珠单抗在中国获批单药用于检测评估PD-L1 TC≥1%、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期NSCLC患者的辅助治疗，这是目前中国获批的首个也是唯一一个NSCLC术后辅助免疫治疗适应证，基本实现与美国同步，期待未来能惠及更多中国患者。

医脉通：随着NSCLC围手术期免疫治疗逐步走进临床，irAE也越来越受到关注。相较于其它治疗，NSCLC围手术期irAE有哪些特点？

黄伟明教授：我们知道，传统化疗常见的不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能异常等，TKI则会引发一些皮肤改变、腹泻等等。而免疫治疗主要通过激活人体自身免疫系统杀伤肿瘤细胞，激活的免疫系统同时也可能会攻击人体正常的器官系统，从而引起一系列的irAE。常见的irAE包括皮肤毒性、内分泌毒性、肝脏毒性、胃肠道毒性、肺毒性、骨骼肌肉毒性、输液反应，少见的irAE包括神经毒性、血液毒性、肾脏毒性、心脏毒性、眼毒性等⁶。由于免疫治疗的独特作用机制，irAE的发生率、严重程度、发生时间及不良反应类型与传统治疗有显著不同^6,7。首先，irAE的总体发生率较传统治疗较低，大部分较轻，因irAE中断治疗或死亡的比例较低。其次，irAE通常出现在治疗后的数周至数月之间，持续时间较长，且可贯穿整个治疗过程，甚至在治疗结束后出现。第三，不同种类的ICIs，毒性谱也不同。CTLA-4抑制剂发生各个级别的肠炎、垂体炎和皮疹更常见，而PD-1/L1抑制剂发生肺炎、甲减、关节痛、白癜风更常见。第四，大部分irAE是可逆的，安全性总体可控，但部分具有致命性，如免疫相关性心肌炎。因此，充分了解并掌握irAE的发生特点，将有助于对irAE进行更好地管理。

医脉通：围手术期irAE的管理是NSCLC围手术期免疫治疗的重要组成部分，您认为围手术期irAE管理的关键是什么？您有哪些宝贵经验与大家分享？

黄伟明教授：irAE管理有五大支柱，预防、评估、检查、治疗和监测，这五个环节在irAE管理的整体过程中必不可少⁶。预防是指在临床实践过程中，需充分评估患者的可能获益与潜在风险，尤其是在合并自身免疫性疾病、有器官功能障碍、器官抑制等特殊人群中，应用免疫治疗应当更加谨慎，需充分评估围手术期免疫治疗的安全性和手术本身的安全性。免疫治疗前的评估与常规筛查是irAE管理中最重要的一部分，有助于我们筛选出特殊人群，早期识别和干预。在开始免疫治疗之前，临床医生必须评估患者发生irAE的易感性，主要包括：现病史、既往史、个人史、家族史、一般状况、基线实验室检验和影像学检查等。一旦出现irAE，需要及时治疗，防止加重或恶化。

在治疗方面，要做到早期发现、准确诊断、精准治疗。irAE涉及全身多个系统及器官，具体分级根据受累靶器官不同而有所差异。一般而言，1级-2级不良反应为无症状或症状轻微，无需住院治疗。当irAE≥2级时应暂停ICIs治疗，若症状或/和实验室检验降至1级及以下可恢复治疗；若症状持续>1周，应开始糖皮质激素（GC）治疗。3级不良反应为症状显著或症状持续加重，这时需住院治疗。对于3级-4级irAE患者，应给予GC治疗，症状逐步恢复至1级及以下后开始减量，总体疗程一般维持在4周-6周。4级不良反应可威胁生命，需考虑收入重症监护病房治疗，对于危重症irAE需争分夺秒，避免延误最佳治疗时机。出现4级irAE的患者需永久停用ICIs治疗。

一旦开启ICIs治疗，则需全程考虑irAE可能性，包括治疗期间和治疗后的不良反应症状或各种并发症等，因此对irAE进行全程动态监测尤为重要。由于部分毒性出现时间较晚，尤其是肾功能、垂体功能，目前认为患者在ICIs治疗结束后，至少监测随访1年。对于因irAE应用GC或免疫调节剂治疗的患者，建议至少每72 h对患者irAE症状、体征及检查检验指标进行评估，重新分级，调整治疗方案及决策。对于重症及危重症患者，评估间隔应进一步缩小，24 h或48 h。

除上述这些管理要点外，拥有一个良好的团队非常关键。就北京大学第一医院而言，我们有着成熟的免疫治疗团队，包括风湿免疫、皮肤、内分泌、呼吸、心内、泌尿外、消化内、血液等多个学科，当出现irAE时，可以通过多学科团队协作共同为患者制定相应的处理策略。

医脉通：临床实践中胸外科医生比较关注的NSCLC围手术期irAE有哪些？针对这些irAE，该如何处理，有无具体的应对策略？

黄伟明教授：临床中我们比较关注的irAE包括免疫相关性肺炎、心脏毒性、神经系统及皮肤不良反应等，这些都有可能进展为危重及难治性irAE，进而危及患者生命⁶。因此，临床上需重点关注，早期识别，给予及时干预。对于3级及以上肺炎，推荐收入重症加强护理病房治疗，行支气管镜和支气管肺泡灌洗以评价肺部情况，对于不典型病变可考虑进行活检。对于经验性使用广谱抗生素，予以大剂量静脉类固醇激素治疗，根据患者症状及影像改善情况，逐步减量。指南均建议GC减量应该非常缓慢谨慎，4周-8周逐渐减停。

心脏不良事件具有高致死性，死亡率高达50%，因此，治疗前应进行详细心血管相关基线检查，发生严重心脏毒性需立即请心内科会诊。如明确有心肌损害，应给予患者持续心电监护，停用ICIs。严重心脏相关毒性反应在给予免疫抑制治疗的同时，严密心电监护、维持电解质平衡、调整容量负荷，及时调整抗心力衰竭或抗心律失常的药物和器械治疗。

免疫相关神经系统的发生率大约为3.8%-12%，其中CTLA-4单抗联合PD-1单抗治疗的发生率最高。对于格兰巴雷综合症，2级症状即需永久停止ICIs，住院或入住ICU监护病房，密切监测神经系统症状和呼吸功能，请神内科医生会诊。可以使用免疫球蛋白，0.4 g/kg/d进行治疗，或者采用血浆置换，连续5 d。3级以上重症肌无力需要永久停止ICIs，住院治疗，甲基泼尼松龙起始量为1 mg/kg/d-2 mg/kg/d（根据病情调整剂量），同时应避免使用可能加重肌无力的药物。

危重型皮疹主要包括大疱性皮炎、Stevens-Johnson综合征和伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹，多为3级-4级毒性，并可同时出现。治疗策略包括永久停用ICIs，泼尼松/甲基泼尼松龙1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，需要住院治疗。此外，银屑病、血管炎伴紫癜性皮疹等亦可呈危重和难治性，因此鼓励患者一出现症状即进行报告。治疗除考虑泼尼松外，硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤等可作为有效的类固醇替代药物。如有需要，及时请皮肤科相关专家进行会诊。

医脉通：随着免疫治疗的不断前移，请您谈谈胸外科医生在管理NSCLC围手术期irAE方面面临着哪些挑战？作为胸外科专家和前辈，您对我国青年胸外科医生有怎样的期望和建议？

黄伟明教授：NSCLC治疗已经进入围手术期免疫治疗时代，胸外科在NSCLC围手术期免疫治疗临床应用以及不良反应管理方面处于至关重要的地位,特别是在综合性医疗单位的多科联动式管理模式中，胸外科所起到的作用将不容忽视。而且，随着业界对于irAE的认识，尤其是围手术期irAE的关注与认识不断增加，对于相应的不良反应管理也提出更高要求。目前，在已有的研究数据和循证医学证据尚且不能满足临床需要的情况下，NSCLC诊疗领域的医生，特别是胸外科医生正面临着知识结构重组、专业延展性增加，纵深度加强等诸多挑战。其实不只是青年医生，所有胸外科医生都要努力学习irAE相关知识，夯实理论基础，并勤于临床实践，多向团队其它同事或其他兄弟科室医生学习，且学以致用，把所学的知识通过临床思维、临床实践，加以检验，做到融会贯通，最终使irAE最小化，令NSCLC患者获益最大化。

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7. 2021 CSCO《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》.