群英荟·第2期 | 文献精读之聚焦惰性淋巴瘤的治疗

“群英荟——淋巴瘤诊疗研究解读系列会”是为中青年血液科医生打造的专属学术交流平台，通过精读淋巴瘤领域有影响力的研究文献、讨论淋巴瘤诊疗热点话题，共同探索并总结淋巴瘤的优化诊疗策略，以提升中国淋巴瘤患者的生存率。

本期由南方医科大学珠江医院李玉华教授、青岛大学附属医院薛宏伟教授担任大会主席，厦门大学附属第一医院林志娟教授和广州医科大学附属第一医院郑润辉教授为大家解读惰性淋巴瘤领域的前沿文献，并邀请徐州医科大学附属医院桑威教授、南方医科大学南方医院魏小磊教授、深圳市第二人民医院李晓清教授和江苏省人民医院朱华渊教授参与交流讨论，现将本期会议精彩内容整理如下。

文献精读（一）

奥妥珠单抗对利妥昔单抗难治或复发FL患者安全有效

林志娟教授分享了Targeted Oncology发表的一篇题目为“Obinutuzumab：A Review in Rituximab-Refractory or –Relapsed Follicular Lymphoma（奥妥珠单抗：利妥昔单抗难治或复发滤泡性淋巴瘤的综述）”的文章^[1]。该综述重点介绍了奥妥珠单抗的药效学/药代动力学、治疗滤泡性淋巴瘤（FL）的疗效及安全性，并结合了多项随机对照临床研究的数据，具有良好的指导意义。

奥妥珠单抗独特机制简述

奥妥珠单抗是全球首个经糖基化改造的Ⅱ型人源化抗CD20单克隆抗体，由于人源化加强，奥妥珠单抗可降低免疫原性，提高抗体稳定性；奥妥珠单抗的Fc区进行了糖基化修饰，增强了对免疫效应细胞的亲和活化，增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、吞噬作用（ADCP）和直接细胞死亡作用（DCD），使补体依赖性细胞毒性反应（CDC）下降；另外，奥妥珠单抗具有独特的CD20抗原识别表位，不导致CD20向脂筏内簇集和内吞，使抗CD20单抗作用更持久，可诱导显著的CD20阳性细胞的同型黏附和直接细胞死亡。在特殊人群药代动力学方面，在老年人群中发现奥妥珠的药代动力学与年轻患者没有显著差异；另外，我国开展的药代药理研究结果显示，奥妥珠单抗在中国患者人群中的药代动力学特征与欧美患者人群高度一致。

奥妥珠单抗治疗复发难治性FL的疗效和安全性

GADOLIN研究是一项全球、多中心、随机对照的III期临床研究，入组了对利妥昔单抗复发难治的惰性淋巴瘤（FL、MZL、小淋巴细胞淋巴瘤[SLL]）患者分别接受苯达莫司汀单药和奥妥珠单抗联合苯达莫司汀（GB方案）治疗。结果显示，相比于苯达莫司汀单药治疗，GB方案可显著改善复发难治性惰性淋巴瘤患者的无进展生存期（PFS），使死亡风险降低了33%；FL亚组的数据与总人群数据基本一致，GB方案使FL患者的疾病进展及死亡风险相对于单药治疗降低了48%。在总体不良反应方面，未出现非预期的安全性事件。对利妥昔单抗难治的FL患者，GB方案是一种较好的治疗选择。

奥妥珠单抗联合来那度胺（Glen）方案在R/R FL患者中展现出的较好疗效同样值得关注。一项II期研究结果显示，奥妥珠单抗联合Glen治疗R/R FL的总缓解率（ORR）达到100%，完全缓解及不确定的完全缓解（CR/CRu）率达到75%。

总结

鉴于奥妥珠单抗的疗效和耐受性，奥妥珠单抗联合苯达莫司汀然后进行奥妥珠单抗维持治疗在美国和欧盟被批准用于治疗利妥昔单抗难治或复发FL和边缘区淋巴瘤（MZL）患者。尽管进一步的研究将有助于确认奥妥珠单抗对FL患者的治疗益处，目前的证据表明，奥妥珠单抗是在含利妥昔单抗方案后复发或难治患者的有效选择。

专家热点讨论

在林志娟教授的精彩解读后，多位专家就奥妥珠单抗在FL中的应用展开讨论。朱华渊教授表示，在奥妥珠单抗上市后用于FL患者的过程中发现，相较于一代抗CD20单抗，奥妥珠单抗在疗效方面具有显著获益。特别是在转化的高级别FL患者中进行化疗方案的改良后，观察到起效迅速。随后，林志娟教授表示，在利妥昔单抗和奥妥珠单抗的选择方面，建议未发生转化的FL选择奥妥珠单抗进行治疗。随后，李晓清教授和林志娟教授探讨了应用奥妥珠单抗后乙肝病毒再激活的问题，林志娟教授表示，既往文献显示，与利妥昔单抗相比，并没有非常高的发生率。

文献精读（二）

奥妥珠单抗或可成为初治MZL患者的新选择

郑润辉教授分享了Future Oncology发表的一篇题目为“Phase II trial evaluating the efficacy and safety of the anti-CD20 monoclonal antibody obinutuzumab in patients with marginal zone lymphoma（抗CD20单抗奥妥珠单抗治疗边缘区淋巴瘤疗效和安全性的II期研究[OLYMP-1研究]）”的文章^[2]。该研究是首个评估奥妥珠单抗治疗边缘区淋巴瘤（MZL）的单臂、开放标签、多中心II期研究，旨在评估奥妥珠单抗治疗初治MZL患者的疗效和安全性，该研究将探索在奥妥珠单抗单药诱导治疗后继续奥妥珠单抗维持治疗MZL的有效性和安全性。

研究背景

MZL属于惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），其特点是病程缓慢，好发于老年人。对于MZL患者，目前尚无明确的标准治疗方法。

随机IELSG-19研究将初治MZL患者分配接受苯丁酸氮芥单药、利妥昔单抗+苯丁酸氮芥和利妥昔单抗单药治疗，利妥昔单抗单药治疗的ORR为78.3%，CR率为55.8%；而利妥昔单抗+苯丁酸氮芥组分别为94.7%和78.8%，表明利妥昔单抗联合化疗治疗MZL具有较好的疗效。在GALLIUM研究中，纳入的195例MZL患者随机接受利妥昔单抗+化疗随后进行利妥昔单抗维持治疗，与奥妥珠单抗+化疗然后进行奥妥珠单抗维持治疗，结果显示MZL患者在两个队列中的缓解率和PFS率相似。为进一步提高安全性，温和的无化疗方案的发展备受关注。在这种情况下，使用新型抗CD20单抗奥妥珠单抗单药治疗是一种极具吸引力的方法，它具有较高的疗效且无较大的毒性。本研究的目的是分析奥妥珠单抗的有效性和安全性，假设这种治疗优于利妥昔单抗单药，并且在不引起化疗相关副作用的情况下接近免疫化疗的疗效。在这种情况下，奥妥珠单抗单药将有潜力成为MZL患者的新选择。

研究设计

符合条件的患者必须满足年龄≥18岁、CD20阳性、需要接受治疗、不适合局部治疗（如手术或放疗），且骨髓功能良好。研究最终纳入56例患者，包括28例结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤（EMZL），14例脾边缘区B细胞淋巴瘤（SMZL）和14例淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）。患者于2019年1月开始登记，符合条件的患者接受奥妥珠单抗诱导治疗，随后接受奥妥珠单抗维持治疗（如图1）。

主要研究终点为CR率，次要研究终点包括缓解率（CR、部分缓解[PR]和ORR[CR或PR]）、最佳缓解率、至最佳缓解时间、至首次缓解时间、PFS、至治疗失败时间、缓解持续时间、OS、安全性和生活质量。

图1 研究设计

研究总结及展望

奥妥珠单抗作为新型抗CD20单抗已在FL和慢性淋巴细胞白血病（CLL）等其他B-NHL中显示出显著的活性。在既往研究中，奥妥珠单抗的毒性是可控的，并且在FL和老年CLL患者中，奥妥珠单抗联合化疗明显优于利妥昔单抗联合化疗。表1和表2总结了既往研究中有关奥妥珠单抗的疗效和安全性结果。

表1 比较临床研究中奥妥珠单抗/利妥昔单抗的选定疗效数据

表2 比较临床研究中奥妥珠单抗/利妥昔单抗的选定不良事件数据

基于这些数据以及利妥昔单抗作为单药的已知活性和毒性特征，OLYMP-1研究应用奥妥珠单抗单药治疗MZL患者，这项研究的结果将有助于了解奥妥珠单抗单药治疗是否能提供出色的肿瘤控制率，以及治疗初治MZL时是否具有良好的安全性。这将进一步有助于评估在MZL患者中进行奥妥珠单抗诱导后进行奥妥珠单抗维持治疗的可行性。

专家热点讨论

在郑润辉教授的精彩解读后，多位专家就奥妥珠单抗在MZL患者中的尝试展开讨论。薛宏伟教授表示，在GALLIUM研究中，MZL患者入组例数较少且基数并不均衡可能是其未看到疗效显著的原因之一。同时，对于MZL的分析，是回顾性的评价，而不是前瞻性定义的分析，期待能有更多研究可以进一步探索奥妥珠单抗在MZL中的作用。此外，国外目前已经批准奥妥珠单抗用于R/R MZL、FL、CLL/SLL的治疗。郑润辉教授补充道，目前奥妥珠单抗用于MZL治疗的临床研究和实践也在探索中，我国也可以尝试在MZL中应用奥妥珠单抗作为二线的再次诱导以及维持治疗。桑威教授表示，抗CD20单抗是惰性淋巴瘤治疗的基石，抗CD20单抗联合新药有望能够改善高危患者的预后。随后，李玉华教授补充道，目前，奥妥珠单抗在惰性淋巴瘤的治疗中具有优越性，可实现降低早期复发率和延长PFS，在惰性淋巴瘤的治疗中，有望迎来“奥妥珠单抗时代”。

本期“群英荟——淋巴瘤诊疗研究解读系列会”圆满结束，下期再见！

下期预告

群英荟 | 淋巴瘤诊疗研究解读系列会——第三场

群英荟 | 淋巴瘤诊疗研究解读系列会——第四场

往期回顾

群英荟·第1期 | 文献精度之初始DLBCL的诊疗新思维

参考文献：

1. Sohita Dhillon. Obinutuzumab: A Review in Rituximab-Refractory or -Relapsed Follicular Lymphoma. Target Oncol. 2017 Apr;12(2):255-262. doi: 10.1007/s11523-017-0485-6.

2. Alexander Grunenberg, Lisa M Kaiser, Stephanie Woelfle, et al. Phase II trial evaluating the efficacy and safety of the anti-CD20 monoclonal antibody obinutuzumab in patients with marginal zone lymphoma. Future Oncol. 2020 May;16(13):817-825. doi: 10.2217/fon-2020-0071.