2021v3版系统性肥大细胞增多症NCCN指南解读，阿伐替尼成为首选方案

肥大细胞增多症是异常肥大细胞克隆性增殖并在皮肤或多个器官系统中聚集导致的一组异质性疾病，在2017年修订的世界卫生组织（WHO）分类中，肥大细胞增多症被列为一个独立的疾病类型，根据病理学特征、发病部位和临床表现分为3大类别：皮肤肥大细胞增多症（CM）、系统性肥大细胞增多症（SM）和肥大细胞肉瘤（MCS）。SM又可划分出5种亚型，即惰性SM（ISM）、冒烟型SM（SSM）、侵袭性SM（ASM）、伴发其他克隆性血液病的SM（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL），其中后三者被称为晚期SM。

SM是成人中最常见的肥大细胞增多症，其特征是一个或多个皮肤外器官的肥大细胞（MC）浸润（伴或不伴皮肤受累），其临床表现多样，患者预后较差，尤其是晚期SM患者。2021年，NCCN共发布了三版指南，对其SM诊疗做了多次更新，医脉通有幸邀请到中国医学科学院血液学研究所肖志坚教授对最新版NCCN指南中SM诊断和晚期SM治疗部分进行解读。

肖志坚 教授
中国医学科学院血液学研究所副所长，骨髓增生异常综合征（MDS）诊疗中心主任

中华医学会血液学分会副主任委员

中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组组长

中国抗癌协会血液肿瘤分会委员

中国病生学会实验血液学专业委员会委员

实验血液学国家重点实验室副主任

《白血病淋巴瘤》杂志副主编

国际和国内核心期刊发表论文共计300余篇，其中在Blood、 Leukemia等杂志发表SCI收录论文40余篇 

SM的诊断及预后分期

主要标准：
在骨髓和/或其他皮外器官切片中检测到MC多灶致密浸润（≥15个MC聚集）

次要标准：

在骨髓或其他皮外器官的活检切片中，浸润的MC>25%为纺锤形或非典型形态，或骨髓穿刺涂片中>25%的MC为未成熟或非典型。

在骨髓、血液或其他皮外器官中检测到KIT D816V突变。

骨髓、血液或其他皮外器官中的MC除了表达正常的MC标志物外，还表达CD25，伴或不伴CD2表达。

血清总类胰蛋白酶持续增高>20 ng/mL（存在相关髓系肿瘤的情况下该参数无效）。

2017修订版WHO诊断标准包括1个主要诊断标准和4个次要诊断标准，当存在主要标准和≥1个次要标准，或存在≥3个次要标准时，即可诊断为SM。

临床疑似SM患者需经全面评估，根据诊断标准进行具体诊断，区分CM、SM、单克隆肥大细胞活化综合征（MMAS）或其他肥大细胞活化原因，诊断流程如图1所示。

图1 肥大细胞增多症的诊断流程

根据MC负荷、器官受累程度和SM相关的器官损害（即B类症状和C类症状），SM进一步分为5种不同的亚型（图2）。

图2 SM亚型诊断流程

B类症状：提示MC负荷高并已经累及多个造血谱系，没有器官损害的证据。

MC负荷高（骨髓活检显示）：MC浸润>30%（局灶致密聚集）和血清总类胰蛋白酶>200 ng/mL。

非肥大细胞谱系发育不良或骨髓增生，但不符合血细胞计数正常或仅有轻微异常的相关血液肿瘤的明确诊断标准。

肝、脾、淋巴结增大，但无器官功能损害。

C类症状：提示MC浸润导致器官损害（如果可能，应通过活组织检查确认）。

肿瘤性MC浸润引起的骨髓功能障碍，表现为≥1种血细胞减少；中性粒细胞绝对计数<1.0×10⁹L，血红蛋白<100g/L，和/或血小板计数<100×10⁹/L。

肝肿大伴肝功能损害、腹水和/或门静脉高压。

骨受累，有较大溶骨性病变（≥2cm）和/或病理性骨折（骨质疏松引起的病理性骨折除外）。

脾肿大伴脾功能亢进。

由于胃肠道MC浸润导致吸收不良和体重减轻。

SM患者预后受SM亚型、年龄、血液学计数、细胞遗传学特征等多种因素影响，MARS、MAPS、IPSM、GPSM评分系统可对其进行预后分层。

晚期SM的治疗

晚期SM的治疗主要包括细胞减灭治疗和异基因造血干细胞移植（HSCT）。在NCCN指南中，细胞减灭治疗方案分为三类：首选方案、其他推荐方案和在某些情况下有用的方案，所有患者均建议转至专业的肥大细胞增多症诊疗中心进行诊治。对于ASM和SM成分需要尽快治疗的SM-AHN患者，首选治疗方案推荐为阿伐替尼、临床试验或米哚妥林；克拉屈滨或聚乙二醇干扰素α-2a±泼尼松可作为其他推荐方案；而伊马替尼仅被推荐用于KIT D816V突变阴性或未知突变、高分化SM（WDSM）、或嗜酸性粒细胞增多并伴有FIP1L1-PDGFRA融合基因的ASM患者。对于MCL±AHN患者，首选治疗方案仍然推荐为阿伐替尼、临床试验或米哚妥林；克拉屈滨可作为其他推荐方案。

异基因HSCT已在晚期SM患者中进行了评估，其结果受到SM亚型和预处理方案类型的显著影响：减低强度预处理方案的生存率低于清髓性预处理方案；MCL患者生存期最短。如果ASM和MCL患者对细胞减灭初始治疗有充分的反应，则应考虑进行异基因HCT的评估。在SM-AHN患者中，当AHN成分需要HCT治疗时，应考虑将异基因HCT作为初始治疗的一部分；如果SM成分表现为晚期SM（对细胞减灭治疗有充分的反应）或在治疗期间进展为晚期SM，也应考虑异基因HSCT。

图3 晚期SM治疗推荐

肖志坚教授点评

SM是一种罕见疾病，异常肥大细胞过度增殖和活化会导致SM患者全身多器官系统的广泛损伤，其临床表现异质性极强，需要多学科团队（MDT）共同参与诊疗。目前国内SM的诊疗难点在于识别困难，SM患者多就诊于不同的科室，误诊率极高，所以对于反复出现的无法解释的过敏反应、水肿、骨质疏松、胃肠溃疡或慢性腹部绞痛等，要高度怀疑SM的存在。对于与肥大细胞介质释放或过敏反应相关的疑似临床症状、血清类胰蛋白酶水平升高或活检证实的皮肤肥大细胞增多症（MIS）成人患者，均应进行SM相关评估^[1]。

临床中疑似SM的患者，均应使用高灵敏度的检测方法（如ASO-qPCR或ddPCR）对KIT D816V进行分子检测，首选骨髓样本进行分析，在骨髓抽吸不理想时可用外周血替代。在SM患者中，＞90%的患者存在KIT D816V突变，因此，对疑似SM患者，采集骨髓或组织标本进行KIT D816V检测应列为常规诊断筛查实验^[1]。

与惰性SM相比，晚期SM侵袭性较高，进展迅速，患者预后较差，其总生存期（OS）从几个月到几年不等，中位OS≤3.5年^[2]，更应该成为临床重点关注的对象。近年来，KITD816V突变的鉴定和新的靶向治疗方法的出现，显著提高了SM的诊断和治疗水平。特别是首个在SM中得到临床验证的KIT D816V选择性抑制剂阿伐替尼。

在两项阿伐替尼治疗晚期SM患者的研究（EXPLORER研究和PATHFINDER研究）中，患者总缓解率（ORR）均达到75%，阿伐替尼可显著降低肥大细胞负荷，诱导持续缓解，且缓解深度随时间推移而加深，而且患者耐受性良好，常见（≥25%）不良事件（任何级别，≥3级）为外周水肿（50%，3%）、眶周水肿（48%，3%）、血小板减少（45%，16%）和贫血（32%，16%），仅3例（5%）患者因治疗相关不良事件停药^[2,3]。EXPLORER研究显示，阿伐替尼治疗晚期SM患者的中位OS为46.9个月，极大改善了患者生存^[4]。

基于这两项研究，2021年6月，FDA已批准阿伐替尼用于治疗晚期SM，包括ASM、SM-AHN和MCL^[5]，随后更新的2021 v3版NCCN SM指南将阿伐替尼列为首选推荐方案，并新增了阿伐替尼的毒性管理章节（图4）。另外，阿伐替尼与强效和中效CYP3A抑制剂共同给药会增加阿伐替尼的浓度，临床中应避免，如果不能避免阿伐替尼与中效CYP3A抑制剂共同给药，则应调整阿伐替尼剂量^[1]。

图4 阿伐替尼毒性管理

在阿伐替尼问世前，尚无KIT D816V突变选择性抑制剂，多激酶抑制剂米哚妥林被批准用于治疗晚期SM，ORR为28%，虽然可以延缓SM进展，但对SM伴随的器官损害疗效甚微，患者生存率仍较低^[6]。阿伐替尼是首个有效的KIT D816V选择性抑制剂，它的出现明显改善了晚期SM患者的生存，为晚期SM治疗带来了里程碑式进展。

参考文献：

[1] NCCN. The NCCN guidelines for SystemicMastocytosis（version 3.2021）[EB/OL].[2022-03-21].

[2] DeAngelo, D.J., Radia, D.H., George,T.I. et al. Safety and efficacy of avapritinib in advanced systemicmastocytosis: the phase 1 EXPLORER trial[J]. Nat Med. 2021;27(12):2183-2191.

[3].Gotlib,J., Reiter, A., Radia, D.H. et al. Efficacy and safety of avapritinib inadvanced systemic mastocytosis: interim analysis of the phase 2 PATHFINDERtrial[J]. Nat Med. 2021;27(12):2192-2199.

[4] Gotlib J, Radia D H, George T I, etal. Pure pathologic response is associated with improved overall survival inpatients with advanced systemic mastocytosis receiving avapritinib in the phaseI EXPLORER study[J]. Blood, 2020, 136(Suppl 1): 37-38.

[5] U.S.Food and Drug Administration. FDAapproves avapritinib for advanced systemic mastocytosis[EB/OL].https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-avapritinib-advanced-systemic-mastocytosis.[2021-06-16/2022-03-21].

[6]. Gotlib J, et al. Efficacy and Safety of Midostaurin inAdvanced Systemic Mastocytosis[J]. N Engl J Med. 2016;374(26):2530-2541.

NPM-CN-HEMA-060-20230328