多发性骨髓瘤伴肾损伤，难题怎么解？| MM并发症管理

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病^[1]，常表现为骨病、贫血、肾功能不全和/或代谢异常，患者的健康相关生活质量较差^[2]。MM并发症的防治是改善MM患者生存的基石之一^[2]。

近年来，随着多种药物获批上市，例如伊沙佐米-来那度胺-地塞米松（IRd）这样的口服方案的应用，MM的生存以及依从性问题得到了很大改善，MM诊疗已逐渐转变为一种慢病管理模式。因此，除了掌握更加灵活的MM治疗策略，临床医生比以往更需要应对的是MM的并发症。

上一期《血液畅聊室》栏目中，我们梳理了多发性骨髓瘤骨病的诊断治疗。本期，我们聚焦在MM另一常见并发症，肾损伤，以帮助临床医生更好地管理疾病。

两到四成MM初诊或疾病过程中出现肾损伤

有20%-50%的MM患者在初诊或疾病不同时期，发生肾损伤^[3,4]。约半数肾功能可完全逆转，而其余可能演化为不同程度的肾功能不全，约2%-12%MM患者需要肾脏替代治疗^[4]。
肾损伤可以是MM患者的首发临床表现，表现为慢性肾脏病（CKD）或急性肾损伤（AKI）^[4]。患者呈现双下肢或颜面部水肿、尿中泡沫增多、夜尿增多、少尿或蛋白尿等症状^[5]。

MM所致肾损害是如何发生的呢？如文献所述，主要是由于MM细胞分泌的游离轻链产生蛋白管型阻塞远端肾小管，导致肾小管性肾功能不全；也可能是游离的轻链导致肾脏淀粉样变性，临床表现为白蛋白尿，无高血压；或游离轻链导致肾脏轻链沉积病，表现为镜下血尿、混合型蛋白尿、高血压等。另外，轻链可致近端肾小管功能损害，导致肾小管重吸收功能障碍^[5]。

如何做好肾损伤的诊断与鉴别诊断？

一. 共识中关于如何诊断

中国专家牵头制定的《多发性骨髓瘤肾损伤诊治专家共识》指出有如下临床表现应考虑MM肾损伤^[4]：

•年龄＞40岁不明原因肾功能不全

•贫血和肾功能损害程度不成正比

•肾病综合征无血尿、高血压，早期伴贫血和肾衰竭

•早期肾功能不全伴高血钙

•红细胞沉降率（ESR）明显增快，高球蛋白血症且易感染（如泌尿道、呼吸道等）

•24h尿蛋白（多）与尿常规蛋白（少或阴性）检测不一致

IMWG关于骨髓瘤肾损伤诊断与管理的推荐中，症状性MM肾损伤定义为：血清肌酐（sCr）＞2.0 mg/dl或肌酐清除率（CrCl）＜40mL/min^[3]。

国际骨髓瘤工作组（IMWG）也提出，在诊断和评估该疾病时，所有MM患者都应进行sCr、电解质检测以及24小时尿液采集样本的电泳测定（A级）；若是可以，还应做血清游离轻链（sFLC）检测（A级）；若检测到非选择性蛋白尿或大量白蛋白尿，应进行肾活检以确定肾功能不全的病因（B级）^[3]。

在加拿大骨髓瘤协作组关于MM并发症管理的共识中，建议：在诊断时，检查应包括24小时尿液样本收集和尿液电泳，并在有指征时进行肾活检。肾活检仍是诊断金标准；但当考虑患者为轻链管型肾病的可能性高或肾损伤的原因明显可逆（如脱水、高钙血症或肾毒性药物）时，肾活检可以省略；当sFLC水平≥1500 mg/L、尿白蛋白浓度低、蛋白尿以轻链为主时，通常可推迟肾活检；如果患者有非选择性蛋白尿、大量白蛋白尿或sFLC<500 mg/L，则通常需进行肾活检，以排除轻链淀粉样变性和轻链沉积病等^[2]。

二. 需与原发肾脏疾病等做出鉴别诊断

加拿大骨髓瘤协作组对MM并发症管理的共识中提到，MM相关肾功能不全最常见的病因是轻链管型肾病，但也可能由单克隆免疫球蛋白沉积病、淀粉样变性、冷球蛋白血症、伴有高钙血症或高尿酸血症、使用肾毒性药物（如非甾体抗炎药、氨基糖苷类抗生素）、使用造影剂或（罕见）浆细胞浸润等所致，需要做好鉴别诊断^[2]。

陈文明教授在其文献中称：“MM患者出现肾功能不全首先需要确定是肾前性、肾性还是肾后性因素所致。在MM患者中，由于高钙血症等因素导致患者恶心、呕吐、纳差、食欲减退等症状，患者入量不足，继发血容量不足，发生肾前性肾功能不全，临床上通过补液、利尿，肾功能就会及时纠正。极少部分患者由于泌尿系统结石、尿路畸形、浆细胞瘤压迫等因素诱发肾后性肾功能不全，及时解除这些因素，肾功能也可能恢复。但在MM患者中，肾性因素（包括肾小管、肾间质及肾小球等）所致肾功能不全最常见。最常见的MM肾病是管型肾病，其次为淀粉样变性及轻链沉积病”^[5]。

该文还指出，因为MM多为老年患者，常合并高血压和（或）糖尿病，所以MM伴肾功能不全需与高血压肾病及糖尿病肾病等相鉴别。无论是高血压肾病还是糖尿病肾病患者，均表现为高血压，混合型蛋白尿，肾脏缩小，皮质变薄；而MM伴肾功能不全表现为尿轻链升高或白蛋白尿，无高血压，肾脏大小正常或稍大，皮质厚度正常^[5]。

这样进行治疗策略选择

在传统化疗时代，MM伴肾损伤患者的中位生存时间仅约2年；近年来随着新型抗骨髓瘤药物的使用，MM伴肾功能不全患者的生存已得到显著改善，但严重的MM伴肾损伤与早期死亡风险增加有关^[3]。

MM伴肾损伤患者的治疗策略主要是针对病因的抗骨髓瘤治疗联合针对症状的支持性治疗，以及血浆置换。值得注意的是，对于MM伴AKI（属于急症），需要和肾病科共同会诊，必须尽快明确诊断，确诊后应立即开始抗骨髓瘤治疗，以快速恢复肾功能状况；对于需要透析的患者，治疗目的应该是无需透析^[2,3]。

一. 抗骨髓瘤治疗

目前治疗MM的药物包括蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂、单克隆抗体、细胞毒类药物及糖皮质激素等^[5]。以PIs、免疫调节剂为主的抗MM治疗是MM伴肾损伤的主要治疗策略，及时开始抗MM治疗对于降低高负荷轻链对肾功能的毒性影响及肾功能的恢复至关重要^[6]。

肾功能不全患者使用硼替佐米、沙利度胺、达雷妥尤单抗、阿霉素及地塞米松时不需要调整剂量；伊沙佐米、来那度胺、美法仑、苯达莫司汀等需要根据肾功能不全程度调整药物剂量；环磷酰胺在尿量正常的情况下使用是安全的，但是在少尿或无尿时使用并不安全，有诱发出血性膀胱炎的风险；蒽环类药物如阿霉素具有心脏毒性，使用这类药物应评估患者心功能情况，尤其是否合并心肌淀粉样变^[5]。

IMWG认为，硼替佐米方案是MM伴肾损伤治疗的基石（A级）；全口服方案IRd可安全用于CrCl ≥ 30 mL/min的复发难治MM患者（A 级）^[3]。

二. 支持治疗

对于所有疑似MM导致肾功能不全的患者，必须予以充分的支持治疗。支持疗法包括：在抗MM治疗的同时充分水化，液体摄入≥3 L/d或约2 L•m^-1•d^-2，这对因伴有高钙血症导致脱水的患者尤为重要^[3,4]；尿液碱化可能对管型肾病有益，但慎用于高血钙及高尿钙者[4]；避免使用肾毒性药物，例如氨基糖苷类抗生素、呋塞米和造影剂^[3]；二膦酸盐类药物用于纠正高钙血症，可选用帕米膦酸钠或唑来膦酸，但禁用于重度肾功能不全患者（CrCl<30 mL/min）^[3,4]。

三. 血液净化治疗

IMWG推荐提到，高截留量透析（HCO-HD）可用于MM伴管型肾病所致AKI患者（B级）；HCO-HD无效时，血浆置换可能对AKI或强烈怀疑为轻链管型肾病的患者有益（C级）^[3]。血浆置换治疗MM肾损伤有助于提高脱离透析的患者比例^[4]。

四. 其他

在治疗过程中需要注意的是：

①水化利尿，尽量保持每日尿量在2000 ml左右；如果尿量减少或无尿，应该口服或者持续静脉输注利尿药物。合适的补液量以双下肢或面部轻度水肿为宜。

②透析患者不宜限制入量，应每日监测患者体重，两次透析间体重增加2～3 kg是安全的。需要行血液透析的患者应该尽早透析，有助于肾功能恢复；血清游离轻链较高患者建议使用高通量透析，有助于清除游离轻链，减少轻链对肾脏的进一步损害。

③在营养方面，不要过度限制蛋白摄入量，不限制钠的摄入（除非伴有高血压）^[5]。

结语

肾功能不全作为MM最常见的并发症之一，给患者带来了沉重的临床负担。MM伴肾损伤一旦明确诊断，应尽早进行合理的抗骨髓瘤治疗和支持治疗，改善患者的预后，提高生活质量。

未完待续…

关于MM治疗不良反应管理的精彩内容将在《血液畅聊室》陆续推出，敬请关注！

参考文献：

1. 中国医师协会血液科医师分会, 中华医学会血液学分会, 中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会. 中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订)[J]. 中华内科杂志. 2020;59(5):341-346.

2. LeBlanc R, Bergstrom DJ, Côté J, et al. Management of Myeloma Manifestations and Complications: The Cornerstone of Supportive Care: Recommendation of the Canadian Myeloma Research Group (formerly Myeloma Canada Research Network) Consensus Guideline Consortium[J]. ClinLymphomaMyeloma Leuk . 2022 Jan;22(1):e41-e56.

3. Dimopoulos MA, Sonneveld P, Leung N, et al. International Myeloma Working Group Recommendations for the Diagnosis and Management of Myeloma-Related Renal Impairment[J]. J Clin Oncol. 2016 May 1;34(13):1544-57.

4. 多发性骨髓瘤肾损伤诊治专家共识协作组. 多发性骨髓瘤肾损伤诊治专家共识[J]. 中华内科杂志. 2017;56( 11 ):871-875.

5. Chen WM. How I treat multiple myeloma with renal impairment[J]. Chinese Journal of Hematology. 2021 Feb; 42(2): 97–100.

6. 朱晶晶, 陈海飞. 多发性骨髓瘤合并肾功能损害的诊断及治疗 [J] . 国际输血及血液学杂志,2016,39 (6): 530-538.

材料审批编号：VV-MEDMAT-65355

材料审批日期：3/2022

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