关海霞教授：浅谈放疗及放疗联合SSA治疗肢端肥大症的相关研究

导读：1895年伦琴发现X射线，从此开创了放射线在医学领域中应用的历史。放射治疗（简称放疗）技术经过120多年的发展，与手术治疗、化疗并称为肿瘤治疗领域的“三驾马车”。1909年放疗首次应用于肢端肥大症的治疗¹，至此正式开启肢端肥大症（简称肢大）治疗的广泛应用之路。

生长抑素类药物（SSA）作为肢大治疗的常用药物方案，其在放疗期间的应用也成为了临床关注的热点。本期特邀广东省人民医院内分泌科主任医师关海霞就放疗及放疗联合SSA治疗肢大的相关研究进行深度剖析。

专家介绍

关海霞（医学博士、主任医师）

现任广东省人民医院大内科副主任兼内分泌科副主任、博士生导师；现任中华医学会内分泌学分会青委会副主委；中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会常委、青委会副主委；美国甲状腺学会出版委员会成员；承担国家自然科学基金4项，论文发表在Nature Communications、JAMA Network Open等期刊现任Thyroid和Endocrine杂志副主编 , 中华内科杂志、J Clin Endocrinol Metab和Endocrine Practice等杂志编委，中华糖尿病杂志通讯编委

放疗是指南推荐治疗肢大的重要手段之一

放疗是目前临床治疗肿瘤的三大主要手段之一，70%以上的肿瘤患者在病程的不同阶段需要接受放疗。据世界卫生组织报道（WHO）报道，目前55%的恶性肿瘤可以治愈，其中手术、放疗和化学治疗的贡献分别为27%、22%、6%，这充分体现了放疗在恶性肿瘤治疗中的地位²。

放疗包括常规二维放疗技术和现代三维放疗技术，如立体定向放射外科（SRS）等²，在垂体腺瘤术后残留或复发患者的辅助治疗中起着至关重要的作用，或在有手术禁忌证的患者中作为主要治疗^3-4。

由于超过95%的肢端肥大患者是由分泌生长激素（GH）的垂体腺瘤所致⁵，多项国内外指南共识同样推荐放疗用于肢大的治疗^5-8，其中《中国肢端肥大症诊治共识（2021版）》指出，放疗常用于术后未缓解或复发不能再次手术的患者，药物治疗效果不佳或不能耐受药物治疗的患者也可选择放疗⁵。那么不同放疗技术用于肢大治疗的疗效和安全性如何？

各种放疗技术的疗效、安全性比较

一项发表于Pituitary的综述指出，常规放疗对肢端肥大的肿瘤控制率可以达到95%-100%，5年生化缓解率为29%-50%；最主要的不良反应是新发垂体功能减退，发生率介于8%-60%；其他常见不良反应还包括视力受损、颅神经受损、放射性脑坏死和继发性脑瘤，发生率均≤5%⁹。相较于常规放疗，SRS治疗肿瘤控制率高达93-100%，5年生化缓解率达44-60%。与常规放疗相似，放射诱导的垂体功能减退同样是SRS的主要副作用，发生率介于7.8%-57%，加权平均发生率为22%。其他常见不良反应还包括视力受损、颅神经受损、放射性脑坏死和继发性脑瘤，发生率均<6%⁹。

近年来SRS逐步替代了常规放疗。对接受SRS治疗患者进行的长期随访发现，约有一半患者达到生化控制；然而高达29%的患者中位随访29.5个月出现垂体功能减退¹⁰。相比于分割放射治疗（FRT），SRS治疗起效更快，促肾上腺皮质激素/促甲状腺功能不全发生率更低¹¹。伽玛刀放射外科（GKS）是最常用的SRS技术。我国四川大学华西医院的王伟教授在2021年发表的一项回顾性研究显示，初始GKS和术后GKS治疗肢大的疗效和安全性相当，两组在内分泌缓解、生化控制、肿瘤消退（MRI）、肿瘤进展（MRI）、放射性并发症等方面无显著差异（P>0.05）¹²。

放疗联合SSA类药物的应用

尽管放射治疗已成为肢大治疗方案的选择之一，但其副反应及治疗效果延迟现象仍需关注。

《中国肢端肥大症诊治共识（2021版）》指出⁵，无论分割放疗还是放射外科治疗，最常见的并发症都为垂体前叶功能减退，其发生率随时间延长而增加，通常需要激素替代治疗。少见的并发症还有视力下降、放射性脑坏死和放射野继发恶性肿瘤。此外，常规的分割放疗通常需要6个月至2年起效，部分需要5~15年达到最大疗效，用于控制腺瘤生长并达到生化缓解的目的。基于放疗起效较慢，指南对于放疗后的过渡治疗进行推荐并强调，在放疗效果充分显现前，可选用长效生长抑素受体类似物进行过渡期内治疗。GH 和 IGF‑1生化缓解后可逐渐延长注射间隔或降低剂量直至逐步停用。

临床研究结果同样证实了放疗后联用SSA的必要性。一项回顾性研究显示，随访1年后，接受适形分割放疗（XRT）的肢大患者中，仅12%的患者达到基础GH水平（bGH<1 ng/mL），IGF-1<1.2×ULN的综合生化指标，84%的患者需要SSA和/或卡麦角林的药物治疗。XRT的治疗效果在3年随访后开始显现，之后稳步增加，需要药物治疗的患者比例明显减少（图1）¹³。因此，尽管XRT已被证实有效，但达到GH和IGF-1的目标可能需要数年时间，患者需要在放射效果发生的同时进行药物治疗。

ULN：正常值上限

图1. 不同随访时间点达到不同生化指标的患者比例

另一项回顾性研究同样证实¹⁴，GKS达到生化缓解前，需联合长效SSA治疗。长效生长抑素类似物治疗，达到内分泌缓解和控制的总中位时间分别为138个月和96个月（图2）。

图2. Kaplan-Meier分析患者放射治疗后内分泌缓解(A)和内分泌控制(B)情况

此外，研究首次证实，对生长抑素受体配体（SRL）的应答性对GKS后肢大获得缓解的概率没有影响，且GKRS前GH和IGF-1水平较低的患者病情缓解较多。研究纳入96例患者中有39例(40.6%)对SRL耐药。GKRS后，SRL耐药患者的5年和10年缓解率分别为40.7% (95%CI：23.7%-57.7%)和75.9%(95%CI：57.9%-93.9%)。SRL有效的患者5年和10年缓解概率分别为46.8% (95%CI：32.2%-61.4%)和58.1%(95%CI：41.5%-74.7%)（图3）¹⁵。

图3. Kaplan-Meier分析显示了39名对SRL耐药的肢大患者(实线)和57名对SRL治疗有效患者的累积疾病缓解率(虚线)

那么放疗联合SSA类药物治疗有哪些获益呢？一项为期25年的多中心回顾性研究证实¹⁶，伽玛刀放射外科（STRS）联合药物治疗可提高患者生化控制率，缩短控制时间。与无药物治疗患者相比（20年随访时75%患者得到生化控制，达到50%控制的时间为7.4年），联合药物治疗组20年随访时100%患者得到生化控制，且达到50%控制的时间为3年（图4）。

图4. STRS联合药物治疗（图A）和无药物治疗（图B）的生化控制率

此外，《2019波兰内分泌学会针对肢端肥大症诊断和治疗的更新建议》指出¹⁷，对于活动性肢大患者，在等待辅助放疗的效果期间，选择使用兰瑞肽 ATG120mg注射间隔可超过一个月，甚至每56天注射一次，可大大降低治疗成本，同时可提高患者的舒适度和生活质量。

总结

综上所述，放疗包括常规放疗及现代三维放疗技术，是指南推荐治疗肢大的重要手段之一。临床治疗中SRS是放疗的优选方案，然而因其副作用大且需较长时间才能达到生化控制，可能需联合SSA治疗以控制患者生化水平。

近年来，肢大的治疗模式及策略也逐渐在变化，治疗的目标是尽可能达到临床及生化治愈。临床上应采取个体化的治疗方案，同时要考虑到经济和后期的长期效应，放疗联合SSA治疗方案可能是一项新的选择。未来期待更多临床研究进一步证实其疗效及安全性，使患者最稳定有效的得到生化控制、症状控制、最大程度的改善生活质量、延长预期寿命。

参考文献：

1.Colao A, et al. Nat Rev Dis Primers . 2019 Mar 21;5(1)20.

2.放疗技术学/林承光，翟福山主编.——北京人民卫生出版社，2016

3.中国难治性垂体腺瘤诊治专家共识(2019). 中华医学杂志. 2019;99(19):1454-1459.

4.中国复发性垂体腺瘤诊治专家共识(2019). 中华医学杂志. 2019;99(19):1449-1453.  

5.中国肢端肥大症诊治共识（2021版）. 中华医学杂志.2021.101(27):2115-2126.

6.Katznelson L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:3933-3951.    

7.Melmed S, et al. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(9):552-561.     

8.中国肢端肥大症诊治指南. 中国实用内科杂志. 2013;33(7):519-525.

9.Gheorghiu ML. Pituitary. 2017 Feb;20(1):154-168.

10.Graffeo CS, et al. Neurosurgery . 2020 Sep 1;87(3):538-546.

11.Knappe UJ, et al. Eur J Endocrinol. 2020 Mar;182(3):275-284.

12.Wu Y, et al. Clin Neurol Neurosurg . 2021 Jan;200:106385.

13.Gonzales-Virla B, et al. Endocrine . 2019 Aug;65(2):386-392.

14.Kong DS, et al. World Neurosurg. 2019 Feb;122:e1291-e1299.

15.Losa M, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2021 Dec;95(6)849-855.

16.Sims-Williams HP, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2019;90(1):114-121. 

17.Bolanowski M, et al. Endokrynol Pol. 2019;70(1):2-18.