JAMA子刊：双相障碍、锂盐与骨质疏松风险

医脉通导读

本项纳入超过2万名双相障碍患者及10万名匹配对照的队列研究显示，双相障碍患者罹患骨质疏松的风险高于一般人群，再次提示精神障碍不仅仅是大脑或神经系统的疾病，更会通过多种机制影响全身健康。

充分调整混杂因素后，使用锂盐者的骨质疏松风险较未使用锂盐的患者低38%，且呈现出显著的量效关系——累积剂量越高，骨质疏松风险的降低越显著。

抗精神病药、丙戊酸盐、拉莫三嗪治疗与双相障碍患者的骨质疏松风险无显著相关性，也未观察到显著的量效关系。

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骨质疏松是一种常见的慢性全身性骨病，常导致骨折等不良后果，造成患者生活质量的下降及死亡率的升高。近年来的一系列证据显示，双相障碍可能是骨质疏松的高危因素，但针对这一课题尚缺乏有足够统计学效力的纵向研究。

锂盐是双相障碍的老牌一线治疗药物；动物研究显示，锂盐可通过抑制糖原合成激酶-3β（GSK-3β）激活β-连环蛋白，进而刺激骨生成，可能有利于骨健康，但相关人类证据同样缺乏。

研究简介

为探讨锂盐治疗是否与双相障碍患者骨质疏松风险的降低相关，丹麦奥胡斯大学Ole Köhler-Forsberg及其合作者开展了一项全国性回顾性队列研究。该研究3月30日在线发表于JAMA Psychiatry.（影响因子 21.596）。

简言之，本项研究纳入了丹麦全国1996年1月1日至2019年1月1日之间被诊断为双相障碍的全部22 912名患者，并以1:5的比例纳入了年龄及性别匹配的114 560名一般人群对照，随访最早始于40岁，以评估双相障碍疾病本身与骨质疏松的相关性。

此外，研究使用Cox比例风险回归模型分析了使用锂盐、抗精神病药、丙戊酸盐、拉莫三嗪患者的骨质疏松风险，并基于累积限定日剂量（DDDs）评估了上述药物与骨质疏松风险相关性的量效关系。

研究结果

22 912名双相障碍患者的中位年龄为50.4岁（四分位距 41.2-61.0），女性56.6%，使用锂盐、抗精神病药、丙戊酸盐、拉莫三嗪的患者比例分别为38.2%、73.6%、16.8%、33.1%，研究总随访量为1 213 695人·年。

研究得到了以下四个主要发现：

图1 不同累积剂量治疗药物与双相障碍患者骨质疏松风险的相关性

（Köhler-Forsberg O, et al. 2022）

1. 双相障碍患者罹患骨质疏松的风险高于一般人群。

双相障碍患者的骨质疏松发病率为8.70（95% CI, 8.28-9.14）/1000人·年，一般人群为7.90（95% CI, 7.73-8.07）/1000人·年。双相障碍患者的骨质疏松发病率较一般人群高14%（HR 1.14, 95% CI, 1.08-1.20）。

2. 锂盐治疗与双相障碍患者骨质疏松风险较低显著相关。

充分调整混杂因素后，使用锂盐者的骨质疏松风险较未使用锂盐的患者低38%（HR 0.62, 0.53-0.72）；意向性治疗模型中，这一幅度为22%（HR 0.62, 0.53-0.72）。

3. 锂盐治疗与双相障碍患者骨质疏松风险降低之间存在显著的量效关系。

如图1，进一步分析显示，只有当锂盐累积剂量≥730DDDs，即相当于用药2年后，骨质疏松风险的降低才具有统计学显著意义；累积剂量越高，骨质疏松风险的降低幅度越大（log-rank检验, P<.001）。

4. 抗精神病药、丙戊酸盐、拉莫三嗪治疗与骨质疏松风险无显著相关性，也未观察到显著的量效关系。

临床启示

第一，精神障碍不仅仅是大脑或神经系统的疾病，更会通过多种机制影响全身健康，包括生物学通路、药物治疗、生活方式等，而骨健康应被视为双相障碍长期管理的一个考虑因素。临床有必要指导双相障碍患者调整生活方式，如不吸烟、少饮酒、健康饮食、锻炼等，并对存在骨质疏松其他高危因素的患者进行骨密度监测。

第二，锂盐与双相障碍患者骨质疏松风险的降低显著相关，且呈现出明确的量效关系，但目前断定“锂盐有利于双相障碍患者的骨健康”为时尚早，有待进一步研究。一项正在进行的随机对照研究中，研究者试图评估锂盐治疗是否有助于长骨骨折患者的骨愈合，其结果颇值得关注。

文献索引：Köhler-Forsberg O, Rohde C, Nierenberg AA, Østergaard SD. Association of Lithium Treatment With the Risk of Osteoporosis in Patients With Bipolar Disorder. JAMA Psychiatry. 2022 Mar 30. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2022.0337. Epub ahead of print. PMID: 35353126.