特应性皮炎新型治疗靶点及药物一览 | 权威综述

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近年来，全球学者在特应性皮炎（AD）临床治疗研究领取得了较为突出的进展，发现了诸多新的潜在治疗靶点及候选药物。基于此，期刊Nat Rev Drug Discov,（影响因子84.694）发布综述总结分析AD治疗新药的作用靶点，以此挖掘新药更加长期有效控制这种复杂疾病的潜力。

AD是一种常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病，具有高度异质性的特点，病程迁延（图1）。多维模型显示AD发病病程包括无症状的临床前期（阶段0）、皮肤先天性免疫激活期（第1阶段）、适应性免疫应答期（第2阶段）及特应性/非特应性共病发展期（第3阶段）。每个阶段都提供了预防和针对性治疗的机会。

图1 AD的多维模型

病理生理学角度，多种细胞及可溶性成分参与了AD的发生发展（图2），这些细胞及主要细胞因子为挖掘AD的治疗靶点提供了思路。

图2 AD的基本治疗策略

基于图2中AD治疗策略及目标，临床70多种候选新药正在开发中，下文选取部分具有代表性的潜在靶点及候选药物进行简述。

调节皮肤微生物群

该条治疗策略可纠正皮肤微生态失衡，目的是减少金黄色葡萄球菌的过度生长和/或促进共生微生物中人型葡萄球菌和表皮葡萄球菌数量的恢复。代表药物FB-401由三种共生革兰氏阴性菌黏膜玫瑰单胞菌的治疗菌株组成，有望通过促进组织修复、抗炎以及抑制金黄色葡萄球菌等潜在有害细菌等作用改善AD。

靶向表皮屏障功能

AD具有皮肤干燥、慢性湿疹样病变和剧烈瘙痒等临床特征，而使用润肤剂或保湿剂是改善皮肤屏障功能、干燥，减少水分流失的唯一途径。其中凡士林已被证明能够调节抗菌和表皮屏障功能，但近期存在报道对这种策略提出了质疑，有待观望。

靶向先天免疫反应

（1）芳烃受体（AhR）是一种配体激活的转录因子，参与人体重要的生物学过程，如信号转导、细胞分化、细胞凋亡等。本维莫德是一种天然的AhR激动剂，局部外用时具有降低动物模型和人体皮肤炎症反应的效果。

（2）警报素，如胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、IL-33和IL-25等在启动免疫应答中具有关键作用。其中抗TSLP抗体tezepelumab可阻止TSLP攻击免疫细胞并抑制促炎细胞因子，已证实可降低不受控制的哮喘患者年哮喘发作率。另外，以IL-33为靶点的代表药物ANB020，证实可参与体外循环中中性粒细胞的迁移。

（3）细胞坏死过程中，白介素1α（IL-1α）诱导嗜中性粒细胞入侵，诱导炎症反应。抗IL-1α抗体bermekimab（MABp1）最初开发用于肿瘤，现也可用于对标准治疗难以治愈的中重度AD患者中。

（4）IL-36同样参与了先天性免疫应答，抗IL-36R抗体spesolimab，已被开发用于治疗AD。

靶向适应性免疫应答

（1）OX40是一种共刺激分子，激活后有助于产生大量抗原特异性T细胞，形成有效的免疫应答。OX40（GBR830和KHK4083）或其配体OX40L（KY1005）在树突状细胞上表达的抗体已初步显示具有良好疗效。

（2）TH2免疫反应被认为是导致AD皮肤炎症的核心途径，IL-4、IL-13、IL-5及其受体是针对调节TH2反应为治疗策略的研究重点。度普利尤单抗是一种完全人源的IgG4抗体，可通过与IL-4、IL-13共同的IL-4Rα亚单位结合，进而抑制IL-4、IL-13的信号转导，是第一种获批用于特应性皮炎治疗的生物制剂。ASLAN004是一款全人源IL-13Rα1单克隆抗体，它通过与IL-13Rα1相结合，阻断促炎症细胞因子IL-4和IL-13的信号传导，较Dupilumab具有更高选择性。

（3）嗜酸性粒细胞也被认为是潜在的效应细胞，对此临床认为IL-5（嗜酸性粒细胞生物学中最重要的细胞因子）也可作为AD治疗的有效靶点。但抗IL-5生物制剂美泊利珠单抗并未显示可降低患者瘙痒症状。

（4）IgE反应也与皮肤炎症有关，但相关生物制剂奥马珠单抗在研究中未能显示良好效果。

（5）Th22细胞产生的IL-22促进异常角质形成细胞分化和上皮增生，且是炎症反应的关键驱动因素。其相应抑制剂Fezakinumab已被证实对AD评分（SCORAD）>50分的重度患者具有理想疗效。

（6）越来越多的证据表明IL-23和IL-17可能参与AD病情发展，但对中重度AD患者给予IL-17A抑制剂司库奇尤单抗治疗未能显示出明显疗效。另外，IL-23抑制剂Risankizumab疗效的概念验证研究已启动。

（7）磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂作用机制主要涉及抑制Th2细胞IL-4、IL-5基因的表达等，其中Difamilast在IIa期研究中，作为乳膏给药已被证明对青少年和成人有效。

（8）组胺H4受体（H4R）参与多种免疫性疾病的免疫炎症反应。H4R拮抗剂Adriforant的IIa期研究报告则显示对患者SCORAD评分稍有改善作用，但并不缓解其瘙痒症状。另外还有CC趋化因子受体4、鞘氨醇1磷酸酯受体1（S1PR1）和S1PR4等也可作为AD治疗的理想靶点，其疗效有待证实。

针对主要症状（瘙痒-搔抓循环）

引起瘙痒的机制十分复杂，涉及多个外周感觉神经元活性的调节，但也同样为AD治疗提供了许多潜在的靶点。目前，临床针对该治疗策略开发的新药靶点包括IL-4、IL-13、IL-31等，其中抗IL-31Rα抗体维得利珠单抗在其IIa阶段研究中显示可显著改善患者瘙痒症状。

JAK抑制剂的广泛应用

JAK激酶家族共有四个成员，分别是JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2），有着不同的抑制功能。目前，临床适用于AD患者治疗的JAK抑制剂可分为3大类，包括非选择性JAK1抑制剂（Delgocitinib、Cerdulatinib、杰克替尼、CEE321）、选择性JAK1抑制剂（乌帕替尼、Abrocitinib、SHR0302）及双重抑制剂（巴瑞替尼、芦可替尼、Brepocitinib、ATI-1777）。

其他抑制剂

（1）原肌球蛋白受体激酶（TRK）具有加重皮肤炎症反应的作用，而TRK抑制剂BEN229已研制出外用凝胶，目前正处于轻中度AD患者的I/II期概念验证研究中。

（2）Taureoxycholic acid（HY209）是G蛋白偶联受体19的激动剂。在AD动物模型中，HY209显示可减少Th2炎症反应，降低TSLP、胸腺活化调节趋化因子（TARC/CCL17）水平，被认为是治疗AD的候选新药，目前外用凝胶正处于II期试验。

（3）肝X受体（LXRα和LXRβ）作为配体激活的核转录因子，在调节皮肤脂质代谢及屏障功能形成方面发挥重要作用。使用渗透增强剂TranscutolP和LXRβ激动剂VTP-38543（在轻度至中度AD患者中）的外用乳膏制剂对I/II期研究的皮肤活检样本进行比较转录组分析，显示可有效改善皮肤增生，但对炎症标志物的下调效果不明显。

随着对AD病因学及发病机制的不断认识，有关该病的治疗靶点及药物在近年来也取得了显著进步。对于系统性治疗，作用缓慢但具有特定靶向信号通路的生物制剂可能更适用于AD的长期控制及潜在疾病的改善。作用快速且但具有更为广泛药物活性的小分子药物（如JAK抑制剂）则更适用于AD患者瘙痒症状的快速缓解及炎症的控制，耐受性良好，但获益风险比仍需重视。

参考文献：

1.Bieber T. Atopic dermatitis: an expanding therapeutic pipeline for a complex disease[J]. Nat Rev Drug Discov, 2022, 21(1):21-40.

2.Skjerven HO, Rehbinder EM, Vettukattil R, et al. Skin emollient and earlycomplementary feeding to prevent infant atopicdermatitis (PreventADALL): a factorial, andomized,cluster- andomized trial[J]. Lancet ,2020, 395(10228):951-961.

3.Hajdarbegovic E, Balak DM. Anti- interleukin-31 receptor aantibody for atopic dermatitis. N[J]. Engl. J. Med,2017, 376(21),826–835.