放射性配体疗法开辟mCRPC治疗新天地 | 王峰教授全面解读177Lu-PSMA-617与177Lu-PSMA-I＆T疗法

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近年来，放射性核素标记的前列腺特异性膜抗原（PSMA）配体已被用于前列腺癌的诊断和治疗。而有研究显示，对于常规疗法耐药的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）来说，177Lu标记的放射性配体疗法（RLT）是一种极具前景的新型疗法。2021年ASCO大会上，VISION研究结果重磅公布，基于此，3月23日，FDA批准了mCRPC领域的首款RLT——177Lu-PSMA-617。无独有偶，近日，由南京市第一医院王峰教授牵头，在亚洲人群中开展的一项177Lu-PSMA-I＆T用于mCRPC疗效和安全性结果在国际著名期刊frontiers in oncology发表。两项研究互相印证，显示出靶向PSMA放射性配体疗法在mCRPC领域的极大治疗优势。医脉通特邀到南京市第一医院核医学科主任王峰教授，系统解读了靶向PSMA放射性配体疗法的现状和应用前景。

王峰 教授

南京医科大学影像学院核医学系主任 医学博士 硕士/博士研究生导师

南京市第一医院核医学科主任

2019国际放射性药物和治疗大会主席

世界放射性药物和靶向治疗学会常委（WARMTH Board Member)

中华医学会核医学分会放药学组副组长

江苏医学会核医学分会主委

江苏医师协会核医学分会副会长

中国健康医促会神经内分泌肿瘤学会青委副主委

CSCO核医学专业委员会副主委

医脉通：3月23日，基于VISION研究，FDA批准了mCRPC领域的首款靶向放射配体疗法177Lu-PSMA-617。该研究也被称为mCRPC领域里程碑式研究进展，请您谈下该疗法在mCRPC患者中的疗效如何，对mCRPC患者的生活质量有何影响？

王峰教授：去年6月份VISION研究发布之后，引起了非常大的反响，VISION研究主要是在欧洲开展针对难治性前列腺癌或者mCRPC的一项临床研究。研究发现，46%患者出现PSA下降≥50%，这是一个非常好的结果，而约70%患者达到PSA下降，大部分患者的生活质量得到改善。不良事件方面，仅发现1-2级骨髓抑制毒性，可以说安全性非常好。今年3月23日，FDA批准了177Lu-PSMA-617用于mCRPC的治疗，我认为这的确是一个里程碑式的进展，从2015年开始，VISION研究进展非常快，大概仅用了6年的时间已经彻底走向了临床转化，这是一项非常了不起的成就。

医脉通：近日，您牵头开展的“177Lu-PSMA-I&T在东亚地区人群中的疗效和安全性”这项研究在国际著名期刊frontiers in oncology发表，请您谈下靶向PSMA-I&T疗法在亚洲人群中的疗效如何，安全性如何？在临床应用中有何优势？

王峰教授：首先，177Lu-PSMA-I＆T与177Lu-PSMA-617疗法类似，两者的配体不同，PSMA-I＆T有可能比PSMA-617更好；第二，我们开展的这项研究在亚洲人群中开展，同时纳入中国和韩国人群，PSMA-I＆T的安全性非常好，特别是唾液腺损伤的发生率低于VISION研究；第三，我们这项研究采用的是个体化剂量，虽然使用了大剂量治疗，但是并没有出现太大的不良事件，只会有轻度的骨髓抑制、白细胞下降、血小板减少，患者在治疗一个月或一个半月后会也很快恢复；第四，患者的生活质量非常好，这两项研究在生活质量方面都同样具有较大的优势。“177Lu-PSMA-I&T”这项研究结果其实与VISION研究类似，约70%患者出现PSA下降，有两例患者靶病灶基本完全消失，是一个非常好的结果。这项研究的PFS和OS结果还不成熟，研究在进一步的随访中。

在临床实践应用方面，第一， RLT可以与抗雄激素疗法联合，可能会有更好的疗效；第二，与其他化疗相比，骨髓抑制毒性反应更小，患者容易耐受；第三，不良事件发生率低，较容易推广；第四，与其他疗法相比，比如恩扎卢胺、阿比特龙、阿帕他胺等新型雄激素受体靶向药物，RLT的疗效可能更为显著。临床实践中，我们发现，许多患者做完一次治疗之后出现PSA的下降，虽然这部分患者治疗后也可能会出现耐药，但总体上，RLT的疗效仍优于其他疗法。此外，在去势敏感性前列腺癌中，对于寡转移和淋巴瘤转移的患者，该疗法疗效更好。

医脉通：PSMA-I&T 和 PSMA-617同样都是PSMA配体，经可标记核素177Lu标记后的这两种疗法，您认为，177Lu-PSMA-617和177Lu-PSMA-I&T各有哪些有特点，后者在临床实践应用中有哪些优势呢？

王峰教授：PSMA-I＆T和PSMA-617其实都是PSMA小分子配体，PSMA在大多数前列腺肿瘤细胞表面高表达，PSMA具有叶酸水解酶和谷氨酸羧肽酶活性，PSMA配体可作为PSMA的底物，与PSMA具有较高的亲和力，PSMA底物可以与PSMA胞外结构域结合。PSMA-I＆T和PSMA-617的基本结构类似，但是二者的螯合剂不同，我认为，PSMA-I＆T的唾液腺摄取比PSMA-617更少一点，所以对唾液腺损害会更少，因此患者的生活质量会更高些，至少在味觉等方面。如果唾液腺损伤严重，患者吃饭时无味觉。从这个角度来看，PSMA-I＆T还是有独特的优势。
第二，目前来看，PSMA-I＆T生产方便，中国就可以生产。从这方面看，PSMA-I＆T也具有一定优势。

医脉通：PSMA被认为是前列腺癌诊断和治疗的理想靶点，而PSMA配体中的小分子抑制剂PSMA-I&T 和 PSMA-617 被认为是前列腺癌治疗领域最具应用前景的两种小分子抑制剂，请您谈下靶向PMSA放射性配体疗法目前还存在哪些问题和挑战，未来研究方向如何？

王峰教授：总体来说，靶向PSMA放射性配体疗法开辟了mCRPC治疗领域的先河，为前列腺癌治疗带来了革命性的变化，而且靶向PSMA放射性配体疗法本身就是基于PSMA精准显像的精准医疗，可以说，靶向PSMA放射性配体疗法是未来肿瘤治疗的方向；第二，它的应用可以更加广泛，可以用于新辅助治疗，也可以治疗寡转移患者，为后续手术治疗提供更多机会和方向；第三，该疗法可与放疗或化疗或靶向治疗联合。放射性配体疗法会逐渐成为前列腺癌治疗的基石。另外，今年该疗法获FDA批准之后，明年或后年一定会纳入前列腺癌的治疗指南，与放化疗相比，它的耐受性有很好，治疗方面有非常大的优势。