肥厚型心肌病：新型药物Mavacamten的长期疗效和安全性如何？｜ACC 2022

Mavacamten是一种新型心肌肌球蛋白的小分子变构调节剂，可通过抑制肌钙-肌球蛋白结合，阻止肌桥形成，从而改善肥厚型心肌病（HCM）患者的心肌收缩功能亢进，进而改善心肌舒张功能和患者的临床结局。

Ⅱ期临床试验PIONEER-HCM（12周）和Ⅲ期临床试验EXPLORER-HCM（30周）研究结果显示，症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者在接受Mavacamten治疗后，运动后左室流出道压力阶差（LVOTG）、NYHA功能分级等心功能相关指标和患者生活质量都有所改善。然而，迄今为止，有关Mavacamten的长期疗效和安全性的证据仍然十分有限。

MAVA-LTE研究是EXPLORER-HCM研究的延伸，旨在评估Mavacamten对症状性oHCM患者的长期疗效和安全性，目前正在进行中。2022年4月3日，在第71届美国心脏病学会科学年会（ACC 2022）上，Cedars-Sinai医学中心的Florian Rader博士公布了MAVA-LTE研究的中期分析结果。

研究方法

从2019年4月开始，在完成了EXPLORER-HCM研究治疗方案的244名患者中，有231名（95%）患者被纳入MAVA-LTE研究。研究开始时，患者服用Mavacamten 5mg qd，在第4、8和12周时，根据超声心动图当场读数获得的Valsalva后左室流出道压力阶差和左心室射血分数（LVEF）调整药物剂量，在第24周时也可根据超声心动图当场读数获得的运动后左室流出道压力阶差调整剂量。当左室流出道压力阶差＞30mmHg时，可考虑加量；当LVEF＜50%时，则考虑减量或停药。此后，每12周对患者进行一次随访。

研究评估的药物剂量为2.5mg、5mg、10mg和15mg，大多数患者使用的剂量为5mg和10mg，仅15%的患者使用了15mg。暂时停药的预设标准包括LVEF<50%、Mavacamten血浆谷浓度≥1000 ng/mL、平均校正QT间期（QTcF）增加超过15%。中期分析的截止时间为2021年8月31日。

研究结果

数据截止时，共有231名患者被纳入分析，平均年龄60岁，女性占39%，中位研究时间为62.3周（区间为0.3周-123.9周），基线特征如表1所示。

表1 患者的基线特征

注：SD，标准差；HCM，肥厚型心肌病；NYHA，纽约心脏病学会；IQR，四分位数间距；LVEF，左室射血分数；LVOTG，左室流出道压力阶差。

在第48周和84周时，分别有83%和85%的患者正在接受10mg qd或以下剂量的Mavacamten治疗。从基线时到第48周的变化曲线显示，静息时和Valsalva后左室流出道压力阶差均有所改善，如图1和图2所示。第48周时，静息时左室流出道压力阶差较基线时降低了35.6mmHg，并持续到第84周。在第84周时，仍在接受随访的患者中，有83.5%的患者左室流出道压力阶差＜30mmHg。

图1 静息时LVOTG的变化曲线

图2 Valsalva后LVOTG的变化曲线

注：SD，标准差；LVOTG，左室流出道压力阶差

NT-proBNP水平下降在第4周时出现，持续至第48周。在第48周时，67.5%的患者（n=139/206）NYHA功能分级改善≥1级。

有26名（11%）患者因满足≥1项预设标准而暂时停药，其中20名患者后期恢复了治疗。研究期间观察到了静息时LVEF的降低，与Mavacamten的作用机制一致。有12名患者因LVEF<50%而停药，所有患者的LVEF都在研究期间恢复至>50%的水平，其中有8人恢复了治疗。

最常见（≥5%）的治疗期间出现的不良事件（TEAEs）包括疲劳、头晕、高血压、头痛、鼻咽炎、心房颤动、背部疼痛、COVID-19感染、呼吸困难和四肢疼痛。大部分严重不良反应与药物治疗无关，药物相关性严重不良反应包括心力衰竭（3例）和LVEF下降（2例）。因细菌性心内膜炎、心脏骤停和急性心肌梗死而死亡的患者各有1例，均与治疗无关。总体而言，Mavacamten的耐受性良好。

结  论

这项规模最大、时间最长的评估Mavacamten对症状性oHCM患者的疗效和安全性的研究显示，Mavacamten治疗与左室流出道压力阶差、NT-proBNP和NYHA功能分级持续改善有关，与母研究（EXPLORER-HCM）的结果一致。

患者对Mavacamten耐受性良好，未发现新的治疗相关性不良反应。与先前的研究结果相比，LVEF＜50%的发生率无明显增加，且在研究期间可恢复至＞50%的水平。此外，根据超声心动图当场读数获得的参数（包括左室流出道压力阶差和LVEF），可安全有效地指导Mavacamten的剂量调整。

对于HCM患者而言，可选的治疗方案十分有限，部分患者最终只能接受外科室间隔心肌切除术或酒精室间隔消融术。虽然这些侵入性治疗可有效改善症状，但也有相应的风险。Mavacamten是首个针对HCM患者研发的药物，目前的研究数据显示，Mavacamten可改善患者的症状。若Mavacamten的长期疗效得到进一步证实，就可能使许多HCM患者避免手术治疗。

参考文献：Florian Rader. Updated cumulative results of treatment with mavacamten from the EXPLORER-LTE cohort of the MAVA-LTE study in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Presented at: ACC 2022. April 3, 2022.

专题报道>>>第71届美国心脏病学会科学年会（ACC 2022）