口服FXIa抑制剂Asundexian出血风险更低，PACIFIC-AF研究结果公布｜ACC 2022

心房颤动（房颤）是一种常见的心律失常，可增加缺血性卒中的风险，致死率和致残率均较高。目前的指南推荐房颤患者使用新型口服抗凝药（NOAC）来预防卒中，如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班等。NOAC在预防病理性血栓形成的同时，也会抑制受损血管中的正常止血过程，因此可能带来出血风险，尤其是在虚弱、老年或肾功能受损的患者中。

流行病学研究显示，FXI缺陷症患者的自发性出血率低。动物实验发现，抑制活化因子XI（FXIa）可以预防血栓形成，且不会影响外源性凝血途径（组织因子），因此对止血过程和出血风险的影响较小。Ⅰ期临床研究发现，使用单克隆抗体或口服药物将FXI或FXIa高度抑制维持1个月以上，具有良好的安全性和耐受性。口服选择性FXIa抑制剂Milvexian的Ⅱ期研究发现，Milvexian可有效预防静脉血栓栓塞症（VTE），且出血风险较低。

Asundexian是一种新型口服小分子FXIa抑制剂，在Ⅰ期临床研究中耐受性良好，抑制FXIa的作用有剂量依赖性，在使APTT延长时不会引起出血时间延长。Asundexian于2022年2月10日获得美国食品和药物管理局（FDA）快速通道认定，作为非心源性缺血性卒中患者二级预防的潜在药物。

2022年4月2-4日，第71届美国心脏病学会科学年会（ACC 2022）在华盛顿隆重召开。杜克大学临床研究所的Manesh R. Patel公布了PACIFIC AF研究结果，在房颤患者中，FXIa抑制剂Asundexian的出血风险低于阿哌沙班。研究结果同期发表于Lancet。

研究方法

PACIFIC AF是一项国际多中心、随机、阳性对照、双盲、双模拟、平行组、剂量发现2期研究，旨在确定口服Asundexian的最佳剂量，并比较Asundexian与阿哌沙班在房颤患者中的安全性。研究纳入了年龄≥45岁、CHA₂DS₂-VASc评分≥2（男性）或≥3（女性）、有口服抗凝药指征且出血风险增加的房颤患者。

根据研究开始前的NOAC用药史，研究者按照1：1：1的比例将患者随机分配到Asundexian 20mg qd组、Asundexian 50mg qd组、阿哌沙班组（5mg bid，当患者有以下情况中的2项时，剂量减为2.5mg bid：年龄≥80岁，体重≥60kg，血肌酐≥1.5mg/dL）。

主要终点为治疗期间（12周）国际血栓形成与止血学会（ISTH）定义的大出血和临床相关的非大出血的复合终点。次要终点为所有出血事件、ISTH大出血、ISTH临床相关的非大出血和ISTH小出血。探索性治疗终点为出血学术研究会（BARC）和心肌梗死溶栓治疗（TIMI）出血标准评估的出血事件。此外，研究者记录了包括卒中在内的心血管事件，并检测了90%的患者的FXIa抑制情况。

研究结果

共有755名患者被随机分组，基线特征如表1所示。患者的平均年龄为73.7岁，女性占40.9%，45%的患者有NOAC用药史，伴有慢性肾病的患者占28.6%，CHA₂DS₂-VASc平均分为3.9分。其他常见的并发症包括心衰、高血压和糖尿病。

表1 患者的基线特征

在谷浓度和峰浓度时，Asundexian 20mg对FXIa活性的抑制率分别为81%和90%，Asundexian 50 mg对FXIa活性的抑制率分别为92%和94%。3个治疗组均无ISTH大出血，10例患者发生了ISTH临床相关的非大出血。

与阿哌沙班组（6例）相比，Asundexian 20mg 组、Asundexian 50 mg组和Asundexian总体的主要终点事件发生率比值分别为0.50（3例；90%CI，0.14-1.68）、0.16（1例；90%CI，0.01-0.99）、0.33（4例；90%CI，0.09-0.97）。Asundexian 20mg组、Asundexian 50 mg组和阿哌沙班组的不良事件发生率分别为47%、47%和49%，3个试验组中因不良反应而停药的患者比例也无明显差异。

图1 主要安全性终点

注：ISTH，国际血栓形成与止血学会；BARC，出血学术研究会；TIMI，心肌梗死溶栓治疗。

讨  论

本研究的3个主要发现如下：其一，Asundexian 20mg qd和50mg qd可达到相似的FXIa活性抑制率；其二，在3个月的治疗期间，与阿哌沙班相比，Asundexian引起的出血事件减少了50%；其三，与阿哌沙班相似，Asundexian的耐受性良好，仅5%的患者因不良反应而停药。

在卒中预防方面，Asundexian如显示出良好的疗效，就将获得比其他抗凝药物更大的优势。在房颤患者中，出血风险是卒中预防的一大阻碍，小出血也会影响抗凝治疗的依从性。房颤相关性缺血性卒中累及的范围比其他卒中更大，出血转化的风险也更高，对这部分患者而言，Asundexian可能尤为有利。

需要指出的是，PACIFIC AF研究在评估栓塞事件方面的效度不足，12周的随访时间相对较短，对出血和缺血事件的观察不够充分。研究结果显示，在房颤患者中，FXIa抑制剂Asundexian组的出血事件发生率低于阿哌沙班组，为FXIa作为抗栓治疗靶标提供了更多的证据，为未来的大型关键性Ⅲ期临床研究奠定了基础。

参考文献：

1. Jonathan P Piccini, Valeria Caso, Stuart J Connolly,et al. Safety of the oral factor XIa inhibitor asundexian compared with apixaban in patients with atrial fibrillation (PACIFIC-AF): a multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, dose-finding phase 2 study. Lancet. 2022 April 3. doi:10.1016/S0140-6736(22)00456-1

2. Bayer Receives FDA Fast Track Designation for asundexian Stroke Program. February 10, 2022 08:40 AM Eastern Standard Time.

专题报道>>>第71届美国心脏病学会科学年会（ACC 2022）