病例分享汇 | 娄世锋教授点评：多药难治后的再挑战，塞利尼索联合方案助力浆细胞白血病患者实现完全缓解

多发性骨髓瘤（MM）是一种具有高度异质性的克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病。由于疾病不可治愈，大多数患者面临着疾病复发/难治的困境，多线治疗、多药暴露且伴有高危细胞遗传学或髓外病变患者，治疗难度较高，且缺乏有效的治疗方案，亟需全新机制的药物带来更深程度的缓解。

肿瘤抑制蛋白的核输出是肿瘤细胞逃避凋亡的重要机制，核输出蛋白1（XPO1）在MM中高表达，且与患者预后不良密切相关。塞利尼索（Selinexor，商品名：希维奥®）是全球首个获批上市的口服选择性核输出抑制剂（SINE），可与XPO1可逆地结合，发挥抗肿瘤作用。临床前研究证实，塞利尼索与多种药物联合能够发挥协同效应。目前，以塞利尼索为骨架的多个联合方案治疗复发难治性（R/R） MM的临床研究正在进行中，值此之际，医脉通特邀重庆医科大学附属第二医院邓建川教授分享塞利尼索治疗MM的病例体会，重庆医科大学附属第二医院娄世锋教授对该病例进行点评！

MM进展为浆细胞白血病一例

患者，男，62岁，因反复腰疼起病就诊，于2020年3月入院骨科，行MRI检查提示，后纵膈（T9-11水平）脊柱前肿瘤性病变，行超声下穿刺活检术，免疫组化显示符合浆细胞瘤，院外骨穿检查显示浆细胞异常增生，占47%，诊断为MM（轻链型），于同年4月接受硼替佐米联合地塞米松（Vd）方案化疗，疗效欠佳，5月转至血液内科治疗。

患者基线特征

血常规及生化：HGB 87g/L，PLT 66×109/L，WBC 7.59×109/L，β2微球蛋白 8.57mg/L，白蛋白 43g/L，LDH 736U/L。

免疫球蛋白：IgG 7g/L，IgA 0.77g/L，IgM 0.25g/L，轻链κ 4.57mg/L，轻链λ 5.64g/L。

骨髓检查：浆细胞占59%。

骨髓流式：异常浆细胞占52.29%，免疫表型：CD138-,CD38+,CD56-,cKappa-,CD28 part, cLambda+, CD117-, CD19阳性占24.81%，CD33+,CD20-,CD45-。

免疫固定电泳：提示IgD- λ型单克隆M蛋白。

FISH：1q21部分多体，del(13)(q14),-16或del(16)(q23),del(17)(p13)。

临床诊断

多发性骨髓瘤IgD-λ型，ISS分期III期，伴髓外浆细胞瘤，2型糖尿病。

一线治疗

2020年5月 硼替佐米联合环磷酰胺和地塞米松（VCd）方案，共3个疗程；

疗效评估为完全缓解（CR），骨髓MRD转阴，免疫固定电泳阴性，游离轻链比值正常；髓外病变迅速缩小。

2020年10月 行自体造血干细胞移植作为巩固治疗，后以来那度胺进行维持治疗。

2020年12月 复查骨髓浆细胞呈阴性；免疫固定电泳和髓外病灶阴性。

2021年3月 复查骨髓浆细胞为20%，提示疾病复发。

二线治疗

2021年3月 达雷妥尤单抗联合伊沙佐米和地塞米松（DId）方案；

2021年4月 复查骨髓示浆细胞为28%，骨髓MRD：异常浆细胞占细胞总数30.93%，提示疾病进展，DId方案耐药。

三线治疗

2021年4月  伊沙佐米联合泊马度胺和脂质体阿霉素（IPD）方案，共2个疗程。

疗效评估示疾病进展（外周血出现4%浆细胞）。

既往方案疗效总结该患者一线治疗达到完全缓解，后续虽经自体造血干细胞移植及来那度胺维持治疗；但6个月内即出现疾病复发，后续DId和IPD 方案治疗均未能获得缓解，疾病进展且对多药耐药。

四线治疗

2021年5月 塞利尼索联合泊马度胺和地塞米松（XPd）方案。在治疗期间患者外周血浆细胞转阴，缓解持续一个月。

2021年7月 复查骨髓显示浆细胞为72%，外周血浆细胞37%，肝脾肿大，存在多浆膜腔积液，疾病进展为浆细胞白血病。

五线治疗

2021年7月 考虑患者病史，肿瘤负荷和耐药情况给予塞利尼索60mg qw、卡非佐米20mg/m2（d1,2,8,9,15,16）、泊马度胺2mg d1-21和地塞米松20mg d1-2（XKPd）联合方案。

一疗程后疗效评估达CR；外周血及骨髓浆细胞均为阴性；免疫固定电泳显示IgD阴性；游离轻链κ/λ比值恢复正常，脾脏大小恢复正常，胸腹腔积液明显减少。

患者用药依从性较高，不良反应可控，治疗期间曾出现轻度乏力及一过性心力衰竭。

总结该患者属于复发难治性多发性骨髓瘤伴髓外病变患者，既往经历多线治疗且在首次复发后的治疗中均未得到有效缓解，最终进展为浆细胞白血病（PCL），具有较高耐药性，治疗难度较大。经过含塞利尼索的四药方案治疗后获得完全缓解，且不良反应可控。

邓建川教授诊疗体会

本例患者为MM伴髓外病变，经过一线治疗后，获得完全缓解，尽管后续行自体造血干细胞移植及来那度胺维持治疗，患者仍出现了早期复发，提示预后不良。后续治疗也证实，患者对包括CD38单抗、蛋白酶体抑制剂和第三代免疫调节剂均耐药，后续治疗药物选择有限。在五线治疗中，结合2021NCCN指南（V4版）及2021CSCO指南选择全新作用机制的XPO1抑制剂塞利尼索联合泊马度胺和地塞米松方案1,2，患者在治疗中外周血浆细胞转阴，获得短期缓解后，复查显示疾病进展为浆细胞白血病。由于患者肿瘤负荷较高且多药耐药，预后不良，在末线治疗中综合考虑患者情况，选择“强强联合”的XKPd方案，疗效立竿见影，外周血浆细胞转阴，评估达到CR，疗效持续4个月以上，且不良反应可控。
对于此类多线复发、多药耐药且合并浆细胞白血病的MM患者，临床治疗选择有限，塞利尼索是全新机制的口服选择性核输出抑制剂，通过多种通路介导发挥抗肿瘤作用，为R/R MM及浆细胞白血病伴髓外病变患者带来了新希望。

娄世锋教授点评

MM是一种常见的血液系统恶性肿瘤，多发于老年人。随着新药联合方案的出现及自体造血干细胞移植技术的发展，MM的整体治疗水平得以提升，但目前MM仍无法治愈，患者面临疾病复发/难治困境，随着复发次数的增加，患者缓解率及缓解深度逐渐降低，而复发后耐药更使得疾病治疗“雪上加霜”，有效治疗选择有限。XPO1是一种重要的核输出蛋白，在MM细胞中呈高表达与肿瘤细胞凋亡、细胞耐药密切相关。塞利尼索作为全球首款创新口服型靶向XPO1抑制剂，可促进多种MM相关肿瘤抑制蛋白在核内聚集，发挥抑癌作用。

塞利尼索作为全新作用机制的核输出蛋白抑制剂，与多种药物联合具有显著协同作用，以Xd方案作为骨架联合其他药物的STOMP研究表明，对泊马度胺未暴露或非难治的44例MM患者接受XPd方案治疗，总缓解率（ORR）为57%，中位无进展生存（mPFS）达12.2个月3；对卡非佐米非难治的27例MM患者接受XKd治疗，ORR达78%，mPFS达到23.7个月4。对于含CD38单抗的方案治疗失败后患者，XPd与XKd方案的ORR分别为52%与65%，mPFS分别为8.7个月和15个月5。基于其良好的疗效，塞利尼索已被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的R/R MM。

该MM患者伴有髓外浆细胞瘤，既往初始治疗缓解后于6个月内复发，后经多线治疗，疗效均欠佳。五线治疗时，结合塞利尼索全新作用机制及联合用药临床研究数据，从不同机制入手克服耐药，给予患者XKPd方案，疗效评估达到CR。基于塞利尼索联合方案治疗本例MM进展浆细胞白血病的良好疗效及可控的安全性，我们在一例原发性浆细胞白血病伴髓外病变的患者治疗中，也给予了此药，该患者为52岁男性，既往应用常规化疗方案但疾病多次复发，接受塞利尼索、硼替佐米和地塞米松（XVd）联合来那度胺方案后，其髓外浆细胞瘤明显缩小。基于塞利尼索独特的抗肿瘤机制，为多药耐药的R/R MM、浆细胞白血病患者带来更多临床获益！

以上观点系专家临床诊断经验，文章中所涉及的案例为教学案例且已进行匿名化处理。

参考文献：

[1] NCCN Guidelines 2021.Version 4. B-CellLymphomas.

[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南2021[M]. 北京: 人民卫生出版社,2021. 319-326.

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[5] Suzanne Lentzsch, et al. Efficacy andSafety of Selinexor-Containing Regimens in Patients with Multiple MyelomaPreviously Treated with Anti-CD38 Monoclonal Antibodies (αCD38 mAb). ASHAbstract 1651, 2021.