【说文解泌】免疫治疗在肾细胞癌术前治疗的应用

肾癌是十大最常见的癌症之一，根据2018年的数据统计，全球新发肾癌占全部癌症的3.7％，肾癌死亡的病例占全部癌症死亡病例的2.4％^[1]。在我国，2015年新增肾癌病例占全部癌症的1.6％，死亡病例的0.8％^[2]。近年来，大多数国家及地区的肾癌的发病率均呈现持续上升趋势。美国NIH的SEER数据库的资料显示，随着医疗技术的不断发展，肾癌的５年生存率有所提升，由20世纪80年代的50％提高到2009年-2015年的75％，但晚期肾癌患者预后并不理想，转移性肾癌患者5年生存率仅为12％^[3]。

减瘤性肾切除术（CN）在晚期肾癌患者中仍发挥重要的作用，不论是干扰素时代还是靶向治疗时代，CN的应用都在一定程度上改善了患者的生存获益。

局部晚期或部分晚期肾癌患者往往由于原发灶体积巨大或身体状态较差等原因，手术风险和难度较高，无法达到进行根治性手术的有利条件。在手术前应用药物进行新辅助治疗，以降低手术难度，是临床可行的手段。一系列研究表明局晚期或转移性肾癌新辅助治疗的主要意义在于：①减轻肿瘤负荷，主要针对无法切除的复杂巨大肿瘤以及有可能进行肾部分切除术的肿瘤；②缩小下腔静脉瘤栓，以降低手术难度；③消灭微转移灶，减小复发的可能；④评价肿瘤对药物的敏感性，作为决定术后进一步治疗方案的参考^[4]。随着手术治疗、靶向治疗、免疫治疗等多种治疗方案的发展进步，及综合治疗理念的普及，如何能让肾癌患者，尤其是晚期肾癌患者，最大程度的受益成为近年来各种研究的热点。

在过去的12年里，肾癌术前新辅助药物从细胞因子类的非特异性免疫疗法，到作用于血管内皮生长因子（VEGF）的靶向治疗，再到近几年应用至临床的免疫治疗，即免疫检查点抑制剂^[5，6]，都在一步步地证实着新辅助治疗的作用。既往临床经验表明，患者接受细胞因子治疗联合手术治疗较仅接受细胞因子治疗可延长生存^[7-9]。此后，TKI类药物也被证实可以有效缩瘤，减少切除，为患者增加手术机会、减少复发、改善生存获益^[10]。

肾细胞癌术前治疗的领域进展

2022年ASCO GU报道了新辅助重磅研究《NeoAvAx：阿维鲁单抗+阿昔替尼用于高复发风险的局限性肾透明细胞癌（ccRCC）新辅助治疗》^[11]。

Neoavax 是一项Ⅱ期单臂试验，纳入患者主要为：cT1b-T2a G4 cN0 cM0、cT2b-T3a G3-4 cN0 cM0、cT3b-T4 Gany cN0 cM0、cTany cN1（可完全切除）Gany cM0，在肾切除术前对40名高风险非转移性肾透明细胞癌（cT1b-4cN0-1M0，3~4级）患者进行12周的新辅助治疗。

研究结果显示：12例（30%）患者原发灶达到局部缓解（PR），中位肿瘤体积缩小20%。随访23.5个月后，尚未达到中位无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。1例患者在新辅助治疗期间出现肝转移，1例患者因甲减延迟手术；13例（32%）患者复发，其中3例患者因疾病死亡。与治疗前活检相比，治疗后样本显示PD-L1表达（p<0.0001）和总CD8+密度（p<0.01）上调，这表明先前存在的免疫反应增强。原发肿瘤达到PR与未达PR的患者样本比较，未观察到明显的免疫标志物差异。

这是首次报道免疫检查点抑制剂和VEGF-TKI联合治疗高危局部晚期肾癌的新辅助研究，研究结果令人振奋，值得进一步评估和探索。

提到晚期患者CN术前治疗，一定绕不开2018年ASCO公布的CARMENA和SURTIME研究，这是最早公布的术前治疗的数据，研究显示先进行舒尼替尼或TKI药物治疗，对治疗有效的患者再进行减瘤性肾切除，之后继续进行TKI治疗，患者可能有更多获益，证实了术前治疗的价值^[12，13]。

CARMENA研究显示：延迟CN可以提高生存获益，其中单药舒尼替尼治疗的中位生存时间为18.4个月，非劣效于CN联合舒尼替尼治疗组的13.9个月（中危23.4个月 vs 19.0个月，高危13.3个月 vs 10.2个月），但本研究的局限性在于选择了更多的高危人群，该群体无法从CN获益^[14]。

SURTIME研究显示：延迟CN较即刻CN可能获得更高的总生存期（32.4个月 vs 15.0个月，HR 0.57，p=0.03）^[15]。

2022 ASCO GU报道了术前免疫治疗的前瞻性研究，新辅助免疫单药治疗可以使疾病稳定以及轻度缩瘤，而新辅助双免疫联合治疗停药率较高，并不推荐使用^[16]。

在2021年European Urology杂志上发表的文章也阐述了系统治疗与减瘤术相结合可以发挥更大作用，对于局部单转移灶得患者推荐使用即刻减瘤术切除；对于高风险、多发转移灶、肿瘤负荷较大的患者可以使用系统性综合治疗后进行减瘤术切除或先进行手术切除至无疾病状态（NED）后进行系统性辅助治疗；对于负荷较大、广泛转移的肿瘤可先行系统性综合治疗，根据患者对治疗的反应情况选择后续治疗方式，如患者达到可以接受减瘤术的标准，推荐患者进行减瘤术^[17]。由此可以看出，不论是局限期患者还是晚期患者，减瘤术的应用都有积极的意义。

在历史数据中，未接受减瘤术的晚期RCC患者通常预后更差，可以通过回顾性分析进一步证实这一结论^[18]：（1）NCDB数据库：接受CN+免疫治疗（IO）的患者比单独使用IO的患者表现出更好的OS；（2）IO+CN组的患者原发性肿瘤的病理降期率是即刻CN组的两倍；而即刻CN组原发性肿瘤的病理升期发生率是IO+CN组的两倍多，未达到统计学差异；（3）IO+CN组的OS未达到，而即刻CN组的OS则为30个月，虽然Kaplan-Meier曲线分离明显，但由于样本量较小未达到统计差异（HR 0.25，95% CI 0.03−1.83）。

目前一系列评估免疫联合治疗的前瞻性研究也正在开展，旨在探索初始纳武利尤单抗联合伊匹木单抗后延迟CN能否改善转移性RCC和国际转移性肾细胞癌联合数据库评分（IMDC）风险特征≤3的患者的OS，以及转移性RCC患者接受免疫联合治疗加CN较仅接受免疫联合治疗能否改善总体生存率^[19]。

专家点评

由于肾癌是多基因、多因素、多步骤参与的疾病，不同个体之间的肿瘤细胞基因表达存在异质性，目前肾癌的精准化、个体化的治疗时代已经到来。长期以来根治性肾脏切除术被认为是局限性肾细胞癌的标准治疗手段，然而很多患者无法进行或无法耐受根治性手术，这就需要更为全面的综合治疗甚至转化治疗，以上研究数据显示新辅助治疗在减轻肿瘤负荷、降低手术难度以及治疗远处转移上对部分患者是一个很好的选择，有望延长生存期，但这些研究的样本量仍不够，研究药物种类也有限，而且免疫治疗以及靶向联合免疫治疗应用在新辅助治疗中的研究结果还较少，另外有研究发现新辅助治疗在减小肿瘤体积的同时可能会增加组织粘连程度，提高手术难度。

通过以上研究以及结合临床实践来看，免疫治疗联合靶向治疗客观反应率较好，不良反应发生率较低，术前行PD-1免疫治疗联合靶向治疗并未造成术中、术后并发症增加，术中轻度粘连，术后恢复期间无免疫相关性肠炎及肺炎的发生。另外，目前与基因相关的生物标记物并没有大样本量的临床分析，因此还需要更多更深入的研究来找到能明确指导药物选择的生物标记物来筛选出优势人群。目前多数研究为回顾性研究，期待更多前瞻性研究以证实新辅助治疗最终确能给患者带来生存获益。

参考文献

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［１２］Mejean A, Ravaud A, Thezenas S, et al. Sunitinib alone or after nephrectomy in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2018;379:417–27.

［１３］Bex A, Mulders P, Jewett M, et al. Comparison of immediate vs deferred cytoreductive nephrectomy in patients with synchronous metastatic renal cell carcinoma receiving sunitinib. JAMA Oncol 2019;5:164–70.

［１４］Méjean, A.; Ravaud, A.; Thezenas, S.; Colas, S.; Beauval, J.B.; Bensalah, K.; Geoffrois, L.; Thiery-Vuillemin, A.; Cormier, L.; Lang, H.; et al. Sunitinib alone or after nephrectomy in metastatic renal-cell carcinoma. N. Engl. J. Med. 2018, 379, 417–427. 

［１５］Bex, A.; Mulders, P.; Jewett, M.; Wagstaff, J.; et al. Comparison of immediate vs. deferred cytoreductive nephrectomy in patients with synchronous metastatic renal cell carcinoma receiving sunitinib: The SURTIME randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2019, 5, 164–170.

［１６］2022  ASCO GU Oral Abstract Session C

［１７］Eduard Roussel a, *, Benoit Beuselinck b , Maarten Albersen; et al, Three Years After CARMENA: What Have We Learned? European Urology 80 (2021) 425-427.

［１８］Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 38 (2020) 604.e9−604.e17.

［１９］Teele Kuuska , Yasmin Abu-Ghanemb, Faiz Mumtazb, et al, co-urology, 2021, 31:262–269.