房佰俊教授：从现状到进展，观R/R MM的免疫治疗破局之路

随着治疗手段不断完善和发展，多发性骨髓瘤（MM）治疗的缓解率有所提高，缓解持续时间也有所增加，但MM患者仍然无法避免迈入复发/难治（R/R）的颓势。如今R/R MM的治疗现状如何，“百花齐放”的免疫疗法是否能改变R/R MM的治疗格局？医脉通特此邀请河南省肿瘤医院房佰俊教授针对R/R MM分享精彩内容，以飨读者。

R/R MM的治疗现状

MM是发病率第二位的血液系统恶性肿瘤，好发于中、老年人。随着人口老龄化情况加剧及诊断水平的增强，其发病率呈持续上升态势，发病年龄亦存在年轻化趋势。无法回避的是，MM终将面临复发，并且由于硼替佐米、来那度胺、地塞米松（VRd）方案在全球范围内的应用十分广泛，因此大多R/R MM患者对来那度胺和硼替佐米的耐药问题备受关注。

既往R/R MM患者缺乏治疗选择，患者只能化疗、二次自体干细胞移植，甚至使用硼替佐米、沙利度胺或来那度胺的一线治疗方案进行再治疗。自本世纪初以来，数代新药的开发扭转了这一局面，如今MM的治疗模式已经发生了翻天覆地的变化，对于R/R MM患者来说，意味着从数量上增加了患者的治疗选择，此外，与一线或既往挽救治疗之间没有交叉耐药，也显著改善了患者的整体预后。

R/R MM的免疫治疗进展

由于MM是一种异质性很强的疾病，病因较为复杂，且不同患者对药物的敏感程度差异较大，因此利用不同类型药物联合使用产生的协同效应是改善患者预后的有效措施。

抗CD38单抗

CD38是迄今为止R/R MM治疗中探索最广泛的靶点，抗CD38单抗已被国内外多项指南推荐用于治疗R/R MM。达雷妥尤单抗目前已经在国内可及，其联合来那度胺、地塞米松（DVd）以及联合来那度胺、地塞米松（DRd）方案的疗效在POLLUX研究和CASTOR研究已经得到验证。

新型抗CD38单抗Isatuximab联合治疗已经展现了良好的抗骨髓瘤活性，正如全球Ⅲ期IKEMA研究所显示的数据，与卡非佐米、地塞米松（Kd）相比，Isatuximab联合Kd（Isa-Kd）治疗显著改善了R/R MM患者的中位无进展生存期（PFS）(NR vs 19.15个月)，降低了46.9%的疾病进展或死亡风险。全球Ⅲ期ICARIA-MM研究近期也公布了Isatuximab联合泊马度胺、地塞米松（Isa-Pd）中位随访35.3个月最新结果，与Pd组相比，Isa-Pd组的中位PFS显著延长5.2个月（11.1个月 vs 5.9个月，HR=0.60，p<0.0001），中位总生存期（OS）延长6.9个月（24.6个月 vs 17.7个月，HR=0.76，p=0.028，图），显著改善了R/R MM的生存获益。

图 Isa-Pd vs Pd：中位OS

新型免疫疗法

基于免疫治疗的新疗法，新型靶点的单抗如抗SLAMF7单抗、抗PD-1单抗治疗R/R MM的研究正在如火如荼地开展中；抗体偶联药物（ADC）和双特异性抗体（bsAb）目前已经成为R/R MM领域具有应用前景的疗法，并且正在改变MM和其他血液系统恶性肿瘤的治疗格局，在所有可能的靶点中，BCMA极具潜力，靶向BCMA的ADC和双抗疗法正在稳步发展，但现有研究数据提示ADC疗法的安全性需要引起重视。

嵌合抗原受体（CAR）T技术的实现为患者带来更具有潜力的免疫效应细胞。2021年美国食品药品监督局（FDA）批准首款靶向BCMA的CAR-T疗法idecabtagene vicleucel（ide-cel）用于R/R MM成年患者的治疗。近期，基于Ib/II期CARTITUDE-1研究，FDA已经批准第二款靶向BCMA的CAR-T疗法ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）用于治疗接受过≥4线治疗的R/R MM成年患者。从Ib/II期CARTITUDE-1研究结果来看，cilta-cel治疗R/R MM的客观缓解率（ORR）为97.9%，获得缓解的患者中位缓解持续时间（DOT）为21.8个月。尽管CAR-T治疗R/R MM的疗效确切且毒性可控，但是接受BCMA CAR-T治疗（如ide-cel）的患者中超过半数在一年内复发，这是亟待解决的问题。其他治疗如肿瘤疫苗，此类疗法距临床应用还有一定距离。

房佰俊教授点评

MM的发病率近年来呈现上升趋势，已经成为仅次于淋巴瘤的第二大血液系统常见恶性肿瘤。尽管自体干细胞移植、蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物等的应用延长了MM患者生存期，但MM仍不可治愈，复发是无法回避的现实。

随着新药、新疗法的不断涌现，MM患者的整体预后已经得到显著改善。但是由于MM遗传学特征具有高度不稳定性，大多数患者尤其是多线复发的患者预后仍然较差，亟需寻求全新作用机制的药物或与新药联合使用，以提升R/R MM患者疗效、延长患者的生存周期。

目前MM的研究进展主要集中在靶向CD38、靶向BCMA的各类抗体和CAR-T细胞疗法的应用中。ICARIA-MM研究最新结果显示，中位OS显著延长6.9个月，这次分析未达到预定的OS终点，可能是由于目前随访期有限，且在Pd组有更高比例患者接受了达雷妥尤单抗治疗，导致两组后线治疗使用不平衡。目前研究仍在进行中，期待OS最终结果的公布。

总之，MM的治愈之路漫长，期待未来能有更多治疗手段进入我国，让中国MM患者获得更长的无病生存和更优的生活质量。

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审批号：MAT-CN-2204977

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