纯合子家族性高胆固醇血症，药物如何选？

家族性高胆固醇血症（FH）是常见的常染色体显性遗传疾病，可影响全球约3000万例患者。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）终身升高为其主要特征。低密度脂蛋白受体（LDLR）和Apo（b）的功能丧失突变，以及前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）的功能获得突变是FH患者最常见的突变原因。其中，杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）更为常见，纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的风险更高。如不进行治疗，在4岁时HoFH患者便可因心肌梗死而猝死。因此，早期识别和治疗HoFH这种高危疾病至关重要。

HoFH患者的检测和诊断

在10岁或20岁前，HoFH患者便会出现临床特征。主要的临床表现有出生后的LDL-C水平明显升高，胆固醇沉积在皮肤、眼睛以及肌腱形成黄色瘤（拇指和食指间的指间黄色瘤为特征性）和脂性角膜弓。

基于欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）认可的临床和/或遗传学标准，满足以下任一条件便可诊断HoFH：

（1）在LDLR、Apo（b）、PCSK9或LDLR衔接蛋白1的基因位点有遗传学检查明确的两个等位基因突变；

（2）未经治疗的LDL-C>500 mg/dl或经治疗的LDL-C≥300 mg/dl，同时伴有：①10岁前皮肤或肌腱黄瘤，或②父母双亲均为HeFH。

然而，这种HoFH传统定义存在一定的局限性。例如，部分符合临床检测患者的基因检测结果可能为阴性。

为此，AHA科学声明提出了一种更为简单的HoFH分类方法，如下表所示。

此外，鉴于在HoFH患者中，Lp（a）升高的发生率较高，且其与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）显著相关（独立于LDL-C），因此强烈建议在此类患者中筛查Lp（a）水平。

HoFH相关筛查

鉴于FH是常染色体显性遗传，因此进行系统性级联筛查对于识别FH家族成员至关重要。可从指征患者的一级亲属开始，之后扩展至二级和三级亲属。HoFH家族成员应积极改善传统风险因素，并进行Lp(a) 检测。

除此之外，遗传咨询也有助于帮助患者及其家人更好地了解其诊断结果及对未来的影响。

在HoFH治疗中，传统降脂药物面临巨大挑战

对于HoFH患者来讲，降脂治疗仍面临重大挑战。

首先，HoFH患者在出生时的LDL-C便非常高，可能是普通人群的4-5倍，因此患者的LDL-C很难达到最佳水平。

其次，患者通常需要服用多种降脂药物（最大耐受剂量），且其中多种药物的安全性和有效性尚未在儿童中得到充分证实。

最为重要的是，多种经典降脂药物的疗效取决于功能性LDLR。大多数HoFH与LDLR功能基因的缺陷相关，因此仅使用这些药物通常不够。

他汀类药物可使LDL-C适度降低10%-25%，在LDLR活性欠佳的患者中亦是如此（通过抑制肝脏胆固醇合成介导）。依折麦布可通过抑制肠道吸收来降低LDL-C水平，从而使LDL-C额外降低10%-15%。

除此之外，还可考虑其他降脂疗法，包括胆汁酸螯合剂、贝特类和烟酸；但成本、耐受性和疗效往往限制了其应用。

从传统来看，需要结合生活方式改变、他汀类药物、额外的降脂治疗和脂蛋白单采术来管理HoFH患者。在极其严重的患者中，还可以考虑肝脏移植。

FDA批准的HoFH治疗药物

1.洛美他派

洛美他派是一种口服微粒体转运蛋白抑制剂，可抑制微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP），从而防止含apo（b） 脂蛋白在肠上皮细胞和肝细胞的组装，抑制乳糜微粒和VLDL的合成，使血浆低密度脂蛋白降低。

HOFH相关试验表明，在标准治疗中加入洛美他派后，患者的LDL-C可显著降低约50%，但不良胃肠道反应和肝毒性或限制其应用。在临床实践中，处方医生应注意风险，并进行密切监测。

2. 米泊美生

米泊美生（mipomersen）是一种apo（b）的反义寡核苷酸抗体，其可降低apo（b）、LDL和VLDL颗粒的翻译。

然而，尽管FDA已批准该药物用于HoFH治疗，但由于其临床不良反应，美国已不再应用。

HoFH降LDL-C的新兴治疗方法

1. PCSK9抑制剂

靶向PCSK9单克隆抗体（mAbs）的出现为高胆固醇血症患者的降脂治疗开辟了一个新纪元，但这些药物的疗效仍取决于功能性LDLR。

（1）依洛尤单抗和阿利西尤单抗

相关试验表明，在进行基础降脂治疗的HoFH患者中，依洛尤单抗（Evolocumab）可使LDL-C水平降低20%-30%，阿利西尤单抗（Alirocumab）可使LDL-C水平降低约36%。

值得注意的是，在降低HoFH患者的LDL-C水平方面，仅依洛尤单抗获得了FDA的批准。

（2）Inclisiran

Inclisiran是一种靶向PCSK9的小干扰RNA（siRNA），其能够特异性地抑制肝脏细胞PCSK9信使RNA的翻译，从而降低PCSK-9介导的LDLR降解，并增加LDLR的重吸收。

ORION试验表明，inclisiran可在多类人群中显著降低LDL-C水平。ORION-2试验显示，在180天内，inclisiran可使HoFH患者的LDL-C水平从3%降低至-37%。正在进行的ORION-5试验，将在最大耐受剂量的降脂治疗基础上，探究inclisiran在HoFH患者中的疗效。

2. 血管生成素样蛋白3

血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）一种抑制脂蛋白和内皮脂肪酶的蛋白质。ANGPTL3主要在肝脏产生，可通过抑制脂肪酶活性来调节脂质代谢。研究显示，ANGPTL3缺乏患者的LDL-C和甘油三酯水平显著降低。更为重要的是，通过ANGPTL3来降低血脂水平与LDLR无关。

Evinacumab是一种可选择性结合并抑制ANGPTL3的单克隆抗体，是一种新型的HoFH降脂治疗药物，已于2021年2月获得FDA批准。

研究显示，与安慰剂相比，每月一次evinacumab可使LDL-C较基线降低47%。值得注意的是，在LDLR功能<2%的HoFH患者中进行的亚组分析显示，与安慰剂相比，evinacumab可使LDL-C降低72%。但Evinacumab每年的成本约为45万美元。

此外，靶向ANGLPTL3 mRNA翻译的ASO和siRNA也在开发中，但它们尚未在HOFH中进行研究。

基因治疗：一种可能的治疗方法？

CRISPR技术是一种正处在动物实验阶段的降脂疗法，受到了广泛关注。

➤宾夕法尼亚大学的科学家使用CRISPR技术引入了ANGPTL3小鼠模型中的功能丧失突变。

➤我国的一项研究则使用CRISPR技术修复小鼠模型中的LDLR位点突变。

➤另一项研究则显示，通过对食蟹猴肝脏中的PCSK9进行CRISPR基因编辑，可使LDL-C降低约60%。

结语

HoFH患者在出生时的LDL-C水平便非常高，患者的ASCVD风险和早期死亡风险较高。患者的生存率取决于早期识别及联合降脂治疗的疗效。

虽然LDLR功能缺失限制了HoFH的药物选择，但一些新型药物和新兴不依赖LDLR的药物，可降低LDL-C水平，从而避免了患者进行脂蛋白单采和肝移植等侵入性治疗。

包括Evinacumab在内的新兴疗法为高危患者带来了希望，可改善患者健康状况，延长预期寿命。

医脉通编译自：Charles German. Homozygous Familial Hypercholesterolemia: Diagnosis and Emerging Therapies. ACC.Feb 18, 2022.