HEMATOL ONCOL | 张会来教授团队：构建新型预测模型IRPI，助力MCL精准分层

套细胞淋巴瘤（MCL）是B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一个独特亚型，其特征为t(11：14)染色体易位。MCL在临床特征、生物学特征和预后方面表现出异质性，准确可靠的预测模型对优化MCL治疗策略至关重要。目前研究表明免疫异常在肿瘤的发生发展过程中起着关键作用，淋巴瘤发病机制也与机体免疫状态改变密切相关。近年来，淋巴瘤的免疫治疗取得了实质性进展，包括嵌合抗原受体（CAR）T细胞、双特异性抗体、免疫调节剂和免疫检查点抑制剂等。在临床实践中，T淋巴细胞亚群是反应患者全身免疫状态的生物标志物，曾报道在多种淋巴瘤亚型中具有预后价值。

天津医科大学肿瘤医院张会来教授团队长期致力于恶性淋巴瘤免疫相关研究。2022年4月3日，该研究团队与其合作单位共同在《HEMATOL ONCOL》期刊在线发表题为“A Novel Clinical Immune-Related Prognostic Model Predicts the Overall Survival of Mantle Cell Lymphoma”的研究论文。该研究构建了MCL免疫相关的新型预测模型IRPI，用于指导MCL的精准分层。

本研究回顾性分析了天津医科大学肿瘤医院2010.1-2020.6的MCL患者，纳入标准包括：1）新诊断MCL患者且年龄>18岁；2）经两名病理学家确诊的MCL；3）根据中国MCL诊疗专家共识接受一线治疗的患者。排除标准包括：1）接受观察等待（W/W）的MCL患者；2）拒绝任何治疗或接受小于2个周期一线治疗的患者；3）资料收集不全或随访数据不完整的患者。共计纳入189例符合条件的MCL患者作为训练集（training dataset）。此外，本研究还收集了来自中山大学肿瘤防治中心和中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）两家中心共150例符合纳入条件的MCL患者作为外部验证集（External validation dataset）。

研究首先在训练集中采用X-tile确定了外周血T淋巴瘤细胞亚群CD4+T和CD8+T的临界值（Cutoff）。然后采用LASSO回归模型筛选变量中不良预后因素。采用单因素回归分析和多因素回归分析，最终获得5个影响总生存期（OS）的独立因素，包括B症状（HR, 2.98; 95% CI, 1.44–5.87; P=0.003）、PLT计数（HR, 2.70; 95% CI, 1.27–4.58; P=0.007）、B2M水平（HR, 2.02; 95% CI, 1.03–5.02; P=0.043）、CD4+ T细胞计数（HR, 2.28; 95% CI, 1.13–5.32; P=0.023）和CD8+ T细胞计数（HR, 2.63; 95% CI, 1.33–6.87; P=0.008）。将以上因素纳入MCL的OS诺莫图（Nomogram），并分析了1年、3年和5年OS率的诺莫图，最终构建了MCL免疫相关的新型预测模型IRPI（immune-related prognostic index）。

图1. MCL新型预测模型IRPI的构建

本研究接下来评估了IRPI模型的优越性，即从模型的区分度和一致性方面将IRPI模型与传统的MIPI和MIPI-c模型进行对比。结果发现IRPI模型的C指数和AUC较高，在区分MCL患者预后方面优于MIPI和MIPI-c模型。此外1年、3年和5年的校准曲线显示，IRPI的性能同样优于MIPI和MIPI-c。

图2. MCL中IRPI、MIPI和MIPI-c预测的1年、3年和5年生存AUC比较

图3. IRPI（A1, A2, A3）,MIPI（B1, B2, B3）和MIPI-c（C1, C2, C3）预测MCL患者1年、3年和5年生存率的校准曲线

临床适用性方面，将每个变量赋予1分，总分0分为低危，1-2分为中危，≥3分为高危，明确将患者分为低危、中危和高危组，IRPI可以筛选出预后良好的患者，可将MIPI-c中危组预后不佳的患者归入IRPI高危组给予强化治疗。并且与MIPI和MIPI-c相比，IRPI在训练集、外部验证集和各治疗亚组中预测OS的能力也较高。此外IRPI由二元变量（binary variables）组成，在常规临床实践中可能更容易评分。

图4. 训练集中不同预后模型的OS曲线：训练总体数集中IRPI（A1）, MIPI（A2）, and MIPI-c （A3）中OS曲线及HD-AraC（B1, B2, B3）,CHOP/R-CHOP样治疗组（C1, C2, C3）,其他治疗组（D1, D2, D3）OS曲线

图5. 验证集中不同预后模型的OS曲线：验证总体数集中IRPI（A1）, MIPI（A2）, and MIPI-c （A3）中OS曲线及HD-AraC（B1, B2, B3）,CHOP/R-CHOP样治疗组（C1, C2, C3）,其他治疗组（D1, D2, D3）OS曲线

免疫异常在淋巴瘤的发生发展过程中起到非常重要的作用，目前MCL常用的MIPI和MIPI-c预后模型中缺乏免疫相关参数，本研究首次将代表患者全身免疫状态的指标即T淋巴细胞亚群纳入预测MCL患者OS的模型中，所有指标来源于临床实践，可及性强。不足之处在于，目前MCL预后模型的构建是基于以化疗为基础的治疗策略，随着无化疗治疗时代的到来，需要进一步探索新型的预后模型。

作者介绍：

天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科2020级博士研究生吕慧娟和费越、李维医师、以及中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴瘤诊疗中心2019级博士研究生王轶和中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科2020级博士研究生王金妮为该论文的共同第一作者；张会来、蔡清清、邹德慧、王先火和邱立华等教授为该论文的共同通讯作者。该研究项目得到国家自然科学基金委、天津市自然科学基金委等的资助以及天津医科大学肿瘤医院国家恶性肿瘤临床医学研究中心的大力支持。

张会来 教授

肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师

现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任

主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国医药教育协会淋巴瘤疾病专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会常委

中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

天津市血液病质控中心副主任委员

天津市医师协会血液医师分会副会长