奥法妥木单抗-IVAC联合治疗有望成为不适合移植的R/R DLBCL患者巩固治疗的备选方案

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）占成人非霍奇金B细胞淋巴瘤的25%。自体造血干细胞移植（ASCT）后的挽救性治疗仍旧是复发和难治性DLBCL（R/R DLBCL）患者的标准治疗方案。然而挽救性治疗效果有限，仅有40%的患者获得持久疗效。此外，不适合ASCT或移植失败的患者在接受常规化疗等治疗后，仍旧预后不良。CAR-T疗法已被批准用于两种或两种以上系统治疗后的R/R DLBCL患者，与常规化疗相比，该疗法有更好的疗效以及总生存期（OS）。IVAC方案（异环磷酰胺、依托泊苷、阿糖胞苷）联合利妥昔单抗（R-IVAC）曾用于R/R DLBCL的治疗，在R/R DLBCL患者中有效，但所有患者均出现了严重的血液毒性。

奥法妥木单抗是一种人源化靶向抗CD20单克隆抗体，根据患者年龄调整IVAC方案的药物剂量，并将利妥昔单抗替换为奥法妥木单抗，可提高该治疗方案的有效性和安全性。因此，研究者进行了一项单臂研究，旨在评估奥法妥木单抗联合IVAC（O-IVAC）治疗方案的有效性和安全性。

研究方法

主要纳入标准为：（1）组织学检查确诊为CD20阳性的DLBCL患者；（2）年龄≥18岁；（3）美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状况评分在0-3分的患者；（4）接受过R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和强的松）治疗后复发的患者。

根据年龄不同采用O-IVAC或改良O-IVAC治疗方案，以21天为1个治疗周期，或在前一治疗周期第1天后的42天内，中性粒细胞绝对计数（ANC）>1.5×10⁹/L且血小板计数>75×10⁹/L。患者在2个治疗周期后有缓解，继续治疗到实现最佳缓解。每个方案的最大治疗周期数为6。治疗结束后，每3个月定期随访一次，共随访12个月。

<60岁患者采用O-IVAC方案：第1天使用奥法妥木单抗1000mg IV；第1-5天使用依托泊苷60mg/m² IV；第1-5天使用异环磷酰胺与美司钠（根据患者实际情况）1500mg/m² IV；第1-2天的每12h使用阿糖胞苷2g/m² IV（共使用4次）；第5天使用甲氨蝶呤12mg IT；第6天注射粒细胞集落刺激因子（GCSF），每天5μg/kg SC直到ANC>1.0×10⁹/L。

>60岁患者采用改良O-IVAC方案：奥法妥木单抗、依托泊苷、异环磷酰胺以及GCSF的使用方式相同；调整第1-2天的阿糖胞苷剂量为0.5-1.0g/m² IV；第5天使用甲氨蝶呤12mg IT或根据患者实际情况调整。

主要终点为总缓解率（ORR）。每2个治疗周期以及最后一个治疗周期后的6个月和12个月，对患者的缓解情况进行评估。次要终点为无进展生存期（PFS）、无事件生存期（EFS）、OS和安全性。

研究结果

患者基线特征

在2011年11月15日至2016年5月11日期间，共入组了77例CD20阳性R/R DLBCL患者。每个患者均为意向治疗人群，且接受了至少一个周期的O-IVAC治疗，患者基线特征见表1。

表1 患者基线特征

不适合ASCT的最常见原因包括：化疗耐药（n=3，59.7%）、高龄以及ECOG评分=3（n=30，39.0%）。7例患者（9.1%）有既往移植史。半数患者（n=38，49.4%）接受了全剂量O-IVAC治疗。患者的中位治疗周期为3个周期（范围：1-6）。60例患者（77.9%）接受了2个及以上周期的O-IVAC治疗，至少有34例患者（44.1%）接受了4个周期的治疗，12例患者按照计划接受了6个周期治疗。治疗后12个月，28例患者死亡，20例患者在疾病进展后失访，18例患者在最后一次研究访问时存活。研究结束后，8例患者进行了ASCT，4例患者进行了异基因造血干细胞移植。随访结束时，接受ASCT治疗的患者中有6例存活，接受异基因造血干细胞移植的患者中有1例存活。

疗效分析

最佳ORR为54.5%（42/77），完全缓解（CR）率为28.6%（表2）。51.9%患者在2个周期治疗后达到CR（n=8）或部分缓解（n=32），且后续治疗周期改善了患者的临床应答。临床应答的独立预测因素为疾病的全身性症状。有全身性症状和无全身性症状的患者ORR分别为64.9%和40.0%（OR=0.36，95%CI：0.14-0.91，P=0.031）。中位随访时间为70个月（95%CI：63-76个月）。66例患者在研究期间出现疾病进展或死亡。中位PFS为16.3个月（95%CI：13.0-19.5个月），中位EFS为16.2个月（95%CI：13.7-18.8个月），中位OS为22.7个月（95%CI：15.9-29.5个月）（图1）。

表2 O-IVAC治疗的最佳应答结果

图1 O-IVAC治疗R/R DLBCL患者生存曲线

安全性

共报告了885例不良事件，主要为3-4级不良事件（78.9%）。血液学不良事件最普遍（66.4%），每例患者都受到了影响。中性粒细胞减少症是最常见的血液学不良事件，25例患者出现了发热性中性粒细胞减少症。无预料外不良事件发生。

研究结论

调整剂量的O-IVAC方案在多线既往治疗的不适合移植的R/R DLBCL患者中起效快且疗效持久。治疗相关的毒性主要是血液学毒性，受到血液学毒性影响的患者数目占比高，但大多数患者受到的影响是可控的。O-IVAC可能成为R/R DLBCL患者巩固治疗的备选方案。

参考文献：

Paszkiewicz-Kozik, E, Michalski, W, Taszner, M, et al. Ofatumumab with iphosphamide, etoposide and cytarabine for patients with transplantation-ineligible relapsed and refractory diffuse large B-cell lymphoma. Br J Haematol. 2022; 00: 1– 9. https://doi.org/10.1111/bjh.18166