化疗药物过敏ALL患者新希望 | Eryaspas可用于对门冬酰胺酶过敏的急性淋巴细胞白血病患者的二线治疗

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门冬酰胺酶是治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）的主要化疗药物之一，有助于延长患者生存期，但毒性较大。门冬酰胺酶相关超敏反应导致的治疗中断，可导致ALL患者无事件生存期缩短。因此，采用其他门冬酰胺酶制剂来代替门冬酰胺酶在ALL治疗中的治疗方案是至关重要的。Eryaspase是一种将L-门冬酰胺酶封装在异体红细胞中的新型药物，可延长门冬酰胺酶的半衰期、减少过敏反应以及门冬酰胺酶相关毒性。封装的门冬酰胺酶可阻止门冬酰胺酶表位被宿主免疫系统识别。即使患者在门冬酰胺酶治疗中发生了严重过敏反应，仍可以再次暴露于eryaspas。因此，有研究者进行了一项多中心、单臂、II期临床试验，探究eryaspas在PEG-门冬酰胺酶过敏的ALL患者中的药理学概况以及相关毒性。

研究方法

入组条件：（1）年龄：1-45岁；（2）经诊断为一线、非高危、费城染色体阴性、B淋巴细胞前体或T细胞ALL；（3）有PEG-门冬酰胺酶（一线治疗）过敏史的患者，且经过北欧合作组（NOPHO）ALL2008方案（NCT00819351）或ALLTogether试点方案（NCT04307576）治疗的患者。

NOPHO ALL2008方案中，在治疗的第30天开始，在巩固期每隔2周给非高风险患者注射5剂PEG-门冬酰胺酶（1000 IU/m²/剂，肌肉注射），在延迟强化化疗和首次维持阶段期每隔6周额外注射3剂PEG-门冬酰胺酶。在ALLTogether试点方案中，从诱导治疗的第4天开始，进行PEG-门冬酰胺酶注射（<16岁：1500 IU/m²以及 >16岁：1000 IU/m²，静脉注射）。非高危患者在治疗的第29天被分为标准风险组、中低风险组或中高危风险组，间隔2周后分别注射4、5或8剂PEG-门冬酰胺酶。

对PEG-门冬酰胺酶治疗发生过敏反应后纳入研究，并采用eryaspas（150 U/kg）替代PEG-门冬酰胺酶注射完剩余剂数。根据治疗方案和纳入时间，间隔2周或6周后开始治疗。

研究结果

患者基线特征

2017年8月至2020年7月，共有55例患者被纳入研究，包括53例儿童（96.4%）和2例成人（3.6%），中位年龄为6.1岁（四分差[IQR]：3.5-10.6）。PEG-门冬酰胺酶中位剂数为3（范围：2-6）时患者纳入研究。纳入患者中，53例患者（96.4%）对PEG-门冬酰胺酶有临床过敏反应，53例患者中的46例患者（87%）在2个或以上检测样本中证实PEG-门冬酰胺酶失活。出现临床过敏反应的患者中：31例患者（58.5%）严重过敏，22例患者（41.5%）轻度过敏。2例患者（3.6%）为静默失活。患者基线特征见表1。

表1 患者基线特征

药物代谢动力学及药效学

共有53例患者的1665份样本被纳入药物代谢动力学分析。在53例患者中，49例患者（92.5%）在第1次eryaspase输注后14±2天门冬酰胺酶酶活（AEA）≥100 IU/L（中位AEA：511 IU/L，IQR：291-780 IU/L）；9例患者在第4次输注后采用检测AEA，其中6例患者（66.7%）AEA≥100 IU/L（中位AEA：932 IU/L，IQR：496-163 IU/L）。第1剂和第4剂eryaspase输注后AEA变化趋势见图1。间隔6周的治疗方案中，在输注eryaspase后14±2天，在37例患者的151个样本中，109个样本的AEA≥100 IU/L（中位AEA：422 IU/L，IQR：252-732 IU/L）；输注eryaspase后42±5天，在37例患者的99个样本中，有41个样本（41.4%）的AEA≥100 IU/L（中位AEA：261 IU/L，IQR：146-482 IU/L）。

图1 第1剂和第4剂eryaspase输注后AEA变化趋势

第1次输注后的平均末端消除半衰期（t1/2）和标准差（SD）为15.3±15.5天。平均清除率（CL）为0.01 L/天/kg，且高度变异（变异系数[CV]：80.5%）。第4次输注后的平均t1/2和SD为13.2±11.2天，且高度变异（CV：84.8%）。32例患者（60.4%）在eryaspase治疗期间出现门冬酰胺酶定向抗体。此外，5例有门冬酰胺酶相关过敏的患者中，有4例患者在过敏反应发生和门冬酰胺酶失活时抗体检测呈阳性。

对49例患者的164个脑脊液样本进行检测，其中110个样本中AEA测量一致（±48h）。随着AEA的升高，脑脊液门冬酰胺酶浓度下降。

安全性

10例患者在eryaspase输注后出现临床过敏反应，其中2例患者为严重过敏，导致eryaspase治疗停止。2例患者中，1例患者在第1次输注后出现轻度过敏，继续治疗后在第4次输注时出现严重过敏，且回顾性分析显示该患者AEA值低；1例患者在第4次输注时出现严重过敏，且该患者AEA高于阈值。但这2例患者在6周间隔后的治疗中都出现了过敏。8例轻度过敏患者中，3例患者在输注后14天AEA<100 IU/L。1例患者在注射后14天（3剂，间隔6周）AEA<100 IU/L但未出现临床症状。1例患者报告为2级骨坏死。没有患者发生血栓栓塞或胰腺炎。大多数（15/23）不良事件为2级及以下。1例患者死亡，经判断与eryaspase无关。

所有患者在最后一次治疗后随访1年。53例患者（96.4%）在随访结束时达到完全缓解。1例患者在随访期间死于噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，与eryaspase无关。1例患者在随访期间出现中枢神经系统ALL复发。

研究结论

Eryaspase耐受性良好，大多数患者可完成门冬酰胺酶治疗。在第1次到第4次输注后，大多数患者的AEA水平均高于治疗目标。基于eryaspase的半衰期，2周的eryaspase治疗计划适用于ALL患者。

参考文献

Lynggaard, LS, Vaitkeviciene G, Langenskiöld, C, et al , Asparaginase encapsulated in erythrocytes as second-line treatment in hypersensitive patients with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 2022; 00: 1– 10. https://doi.org/10.1111/bjh.18152.