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高危细胞遗传学特征对接受靶向CD19 CAR-T治疗的儿童和年轻成人患者临床预后的影响

2022-04-13 21:47:26来源:医脉通阅读:11次

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嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法从根本上改善了复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)儿童和年轻成人患者的预后,1年无复发生存(RFS)率可达到60%。尽管初诊时,白血病相关的基因组学异常是与预后相关的生物标志物,疾病复发时仍存在的基因组学异常与生存风险相关,但是这些异常在新治疗方法中的临床意义尚不清楚,如CAR-T细胞疗法。根据目前的研究,研究者已经明确特定的细胞遗传学异常会影响患者对细胞毒性疗法以及特定化疗药物的总体反应。在接受CAR-T细胞疗法的最初病例分析中,研究者发现某些特定的细胞遗传学特征会导致不同的临床结局,但也存在与该发现相矛盾的其他初步研究数据。总之,明确常见的细胞遗传学和基因组学异常,对接受了CAR-T细胞疗法患者临床结局的影响至关重要。


目前公认的能导致预后不良的细胞遗传学和基因组学异常特征包括:KMT2A重排(MLL重排)、费城染色体阳性(Ph⁺)、费城染色体样表达(Ph-like)的基因融合和突变、亚二倍体和t(17;19)(q22;p13)导致的TCF3/HLF基因融合。为了明确靶向CD19抗原的CAR-T细胞疗法的疗效是否会因B-ALL患者细胞遗传学特征的不同而不同,有研究者对接受CAR-T细胞药物——tisagenlecleucel或huCART19的R/R ALL或淋巴母细胞淋巴瘤(LBL)的儿童及年轻成人患者的临床结局进行了回顾性分析,这些患者依据其细胞遗传学特征进行了危险分层。


研究方法


该回顾性研究纳入了来自5项靶向CD19抗原的CAR-T细胞疗法临床试验(NCT016-26495、NCT02435849、NCT02374333、NCT02228096和NCT02906371)或于美国费城儿童医院接受tisagenlecleucel治疗的1-29岁R/R ALL或LBL儿童及年轻成人患者。大多数患者接受的CAR-T细胞药物是tisagenlecleucel(n=195),该药物含有4-1BB共刺激结构域;NCT02374333试验中的患者(n=41)接受的是huCART19,该药物中抗CD19抗体的scFv段被人源化。该回顾性分析排除了,NCT02374333试验中再治疗队列的患者以及缺乏白血病细胞遗传学特征信息的患者(n=5)。该研究最终纳入了231例患者。


纳入的患者在输注前,由主治医师决定是否进行淋巴细胞清除(LD)化疗。共有213例患者接受了LD化疗,LD化疗推荐药物为氟达拉滨(每日30mg/m²,共4天)和环磷酰胺(每日500mg/m²,共2天)。除了在入组时接受了疾病分期评估以及在输注前接受了桥接化疗的23例患者外,其余所有患者在淋巴细胞清除化疗后和CAR-T药物输注前,接受了骨髓穿刺和活检,并通过多参数流式细胞术检测了微小残留病灶(MRD)。输注前疾病负担依据3次检测中原始细胞百分比最高值确定:M1,<5%淋巴母细胞;M2,5%-25%淋巴母细胞;和M3,>25%淋巴母细胞。


研究结果

患者基线特征


该研究共纳入了231例患者,其中74例(32%)为细胞遗传学高危组:25例(34%)KMT2A重排,18例(24%)Ph⁺,19例(26%)Ph-like基因融合和突变、8例(11%)亚二倍体和4例(5.4%)TCF3/HLF基因融合;28例(12%)为中危组:10例(36%)21号染色体内部扩增(iAMP21),10例(36%)IKZF1缺失,8例(29%)TCF3/PBX1基因融合;43例患者(19%)为低危组:30例(70%)超二倍体,13例(30%)ETV6/RUNX1基因融合;86例患者(37%)无相应细胞遗传学分组的异常特征,被归类为无信息组。不同组别患者的性别和年龄存在差异(P=0.029和P=0.047),而其他临床特征的分布无统计学差异,如既往造血干细胞移植的情况、转诊时复发次数和药物输注时的骨髓疾病负担。15例患者(6.5%)在<1岁时确诊,其中13例伴有KMT2A重排,符合KMT2A重排的婴儿ALL患者的标准。10%患者先前接受过贝林妥欧单抗单抗治疗,与低危组和无信息组相比,高危组和中危组更常见(P=0.040)。具体特征如表1。

表1

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患者缓解和复发情况


所有患者输注后28天的完全缓解(CR)率为94%,4组患者间的CR率无统计学差异:高危组缓解率93%(69/74),中危组为86%(24/28),低危组为98%(42/43),无信息组为97%(83/86)。具体如表2。

表2

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中位随访时间为27个月,无事件生存(EFS)率无统计学差异(P=0.7755):高危组2年EFS率为59%[95%CI,48-73],中危组为50%[95%CI,33-76],低危组为61%[95%CI,45-83],无信息组为56%[95%CI,45-70]。无复发生存(RFS)率在4组之间无统计学差异(P=0.8112):高危组2年RFS率为63%[95%CI,52-77],中危组为59%[95%CI,40-86],低危组为63%[95%CI,47-84],无信息组为55%[95%CI,43-70],具体如图1A。在高危组患者中对特定细胞遗传学异常进行单独分析,结果表明KMT2A重排(P=0.1326)与Ph-like患者(P=0.4037)的RFS率与其他患者相比无统计学差异,具体如图1B和图1D。与其他患者相比,Ph⁺ ALL患者的RFS得到改善(P=0.0211),2年RFS率为88%(95%CI,74-100),而其他所有患者的RFS率为57%(95%CI,49-66),具体如图1C。13例KMT2A重排的B-ALL婴儿患者的两年RFS率为67%,具体如图1E。

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图1

患者的生存情况


各组之间的总生存(OS)率无统计学差异(P=0.5488):高危组2年OS率为70%[95%CI,60-82],中危组为66%[95%CI,50-87],低危组为78%[95%CI,66-93],无信息组79%[95%CI,70-88],具体如图2A。然而,与其他患者相比,KMT2A重排的患者的生存率较低,具有统计学差异(P=0.0475),KMT2A重排患者的2年OS率为59%[95%CI,42-82],其他患者为76%[95%CI,70-83],具体如图2B。Ph⁺ B-ALL患者的总生存率有提高的趋势(P=0.07954),Ph⁺患者的2年OS率为88%[95%CI,75-100],其他患者为73%[95%CI,67-80],而Ph-like患者和其他患者间无统计学差异,具体如图2C和图2B。此外在13例KMT2A重排的婴儿患者中,2年OS率为62%[95% CI,40-95],全因死亡风险增加了3.6倍(95%CI,1.04-12.75;P=0.0434),具体如图2E。

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图2


研究结论


靶向CD19抗原的CAR-T细胞药物——huCART19和tisagenlecleucel能够使B-ALL或LBL患者达到跨细胞遗传学分组的持久缓解,各个危险组患者的OS率、RFS率、CR率均相似。具有高危细胞遗传学特征的复发/难治性患者,甚至包括KMT2A重排的B-ALL婴儿患者在内,均有较好的2年RFS率和OS率。


参考文献

Allison Barz Leahy, Kaitlin J. Devine, Yimei Li, et al. Impact of high-risk cytogenetics on outcomes for children and young adults receiving CD19-directedCAR T-cell therapy. Blood. 2022 Apr 7;139(14):2173-2185. doi: 10.1182/blood.2021012727.


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