泽布替尼4年随访数据公布！160mg BID与320mg QD哪种好？

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布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体信号级联的关键组成部分。BTK抑制剂（BTKi）在B细胞恶性肿瘤（BCM）治疗中前景广阔。泽布替尼是第2代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），与第一代BTKi相比，泽布替尼具有更强的靶向性，且不良反应较少。然而，鲜少有关于泽布替尼在中国R/R BCM患者中的临床研究，关于泽布替尼推荐剂量是否适用于中国R/R BCM患者尚不明确。因此，有研究者开展了一项单臂、开放标签、多中心、I期研究，意在探索泽布替尼在中国R/R BCM患者治疗中的安全性以及初步抗肿瘤活性。

研究方法

研究主要分为两部分：第一部分研究纳入慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）患者。第二部分研究纳入FL和MZL患者。主要纳入标准为：（1）经过一种或多种疗法后的复发/难治性（R/R）疾病，研究者判断为需要治疗；（2）有足够的血液和器官功能。排除标准：有中枢神经系统病变或疾病转化的患者。具体研究设计见图1。第一次服药后，每12周进行一次抗肿瘤活性评估，此后每24周进行一次抗肿瘤活性评估。

第一部分研究中包含了21例患者：CLL/SLL（n=9）、WM（n=2）以及非霍奇金淋巴瘤（NHL）（FL[n=6]、MZL[n=2]、MCL[n=2]）。21例患者中，有11例患者接受了泽布替尼160mg 1日2次（BID）治疗，10例患者接受了泽布替尼320mg 1日1次（QD）治疗。第二部分研究中包含了23例患者（FL[n=20]、MZL[n=3]）。主要终点为：泽布替尼在中国BCM患者治疗中的安全性和耐受性。次要终点为：单次和多次口服剂量的药物代谢动力学。

图1 研究设计

研究结果

患者基线特征

在2016年7月5日到2020年10月15日共纳入了44例患者。总体中位随访时间为31.5个月（范围：2.3-49.5个月）。第一部分研究中，160mg BID剂量组的中位随访时间为46.1个月（范围：4.6-48.2个月），320mg QD剂量组的中位随访时间为45.8个月（范围：3.0-49.5个月）。第二部分研究中，患者的中位随访时间为30.0个月（范围：2.3-36.9个月）。患者基线特征见表1。

表1 患者基线特征

安全性

所有患者均服用了至少一剂泽布替尼。160mg BID和320mg QD给药组的中位平均日常剂量均为320 mg/天，中位相对剂量强度均为100%。总体来说，29.5%的患者服用了2年及2年以上的泽布替尼，42.9%的患者。第一部分研究中，42.9%的患者服用了3年或3年以上的泽布替尼。

最常报告的治疗时出现的不良事件（TEAEs）为中性粒细胞数目下降、贫血以及上呼吸道感染。最常报告TEAEs为3级或3级以上。9例患者（20.5%）报告了严重的不良反应（AEs）。最常报告的特别关注不良事件（AESIs）为感染和中性粒细胞减少症。所有的出血性事件都是1级或2级。无第二原发恶性肿瘤、肿瘤溶解综合征、心房颤动/扑动或3级以上高血压。2例患者（4.5%）发生了导致治疗停止的AEs，8例患者（18.2%）发生了导致治疗中断的AEs，没有导致治疗剂量减少的AEs。6例患者死亡：疾病进展（n=3）、未知原因（n=2；2例患者均出现疾病进展，在最后一次服用泽布替尼后57天和299天死亡）以及AE（n=1；中毒性表皮坏死松解症）。总的来说，泽布替尼160mg BID组和320mg QD组患者最常见的TEAE为血细胞减少和感染。

疗效

总缓解率（ORR）为52.3%（95%置信区间[CI]：36.7%-67.5%），完全缓解率（CRR）为18.2%（95%CI：8.2%-32.7%）。所有患者临床获益，在ORR为100%（95%CI：66.4%-100%）和CRR为33.3%（95%CI：7.5%-70.1%）的CLL/SLL患者中最为显著。

达缓解时间的总体中位时间为2.8个月。中位无进展生存期（PFS）为16.4个月（95%CI：8.1%-21.9%，图2A）。最长中位PFS为44.3个月，出现在CLL/SLL患者中（图2B）。中位缓解持续时间（DOR）为13.9个月（图2C），总体患者中未达到中位总生存期。第一部分研究中，320mg QD组患者ORR和部分缓解率较160mg BID组高，160mg BID组患者CRR较320mg QD组高。

图2 泽布替尼疗效相关曲线

药物代谢动力学

160mg和320mg剂量的泽布替尼在患者口服后迅速吸收和消除，2小时后出现药峰浓度（Cmax）。第2周第1天稳定状态下，具有代表性的血药浓度-时间分布图见图3。在320mg QD时，曲线下面积（AUC0-8h）平均稳态值（%CV）为1148（55.5%）ng h/ml，约为160mg BID（631.3[63.2%]ng h/ml）的2倍。

图3 泽布替尼治疗2周后第1天的血药浓度-时间分布图

研究结论

泽布替尼耐受性良好，采用160mg BID或320mg QD方案时，临床抗肿瘤效果显著。药物代谢动力学、安全性和有效性相关数据表明，泽布替尼的推荐给药方案（160mg BID或320mg QD）适用于中国患者。

参考文献：

Yuqin Song, Mingyuan Sun, Junyuan Qi, et al. A two-part, single-arm, multicentre, phase I study of zanubrutinib, a selective Bruton tyrosine kinase inhibitor, in Chinese patients with relapsed/refractory B-cell malignancies. Br J Haematol. 2022; 00: 1– 11. https://doi.org/10.1111/bjh.18162