口服阿扎胞苷或可延长急性髓系白血病患者的生存期

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在新诊断的急性髓系白血病（AML）中，强化化疗（IC）可实现高缓解率，但缓解时间通常短暂。临床试验已经研究了多种治疗方法，包括去甲基化药物，用于缓解期AML患者的维持治疗。尽管维持治疗中的一些疗法已被证明可以延长IC后的无病生存期（DFS）或无复发生存期（RFS），但直到最近，在大型随机研究中还没有显示出对总生存期（OS）的显著影响。

在随机的QUAZAR AML-001 3期试验（NCT01757535）中，与安慰剂相比，口服阿扎胞苷（AZA）显著延长了诱导化疗后首次缓解AML患者（≥55岁；联合或不联合后续巩固治疗；不适合造血干细胞移植[HCT]）9.9个月的中位OS（24.7 vs 14.8个月）和5.3个月的RFS（10.2 vs 4.8个月）。口服AZA通常耐受性良好，并且不会降低这些患者良好的健康相关生活质量。基于这些结果，口服AZA最近在美国、加拿大和欧盟被批准用于治疗IC后首次缓解的AML成人患者（无法完成IC，例如HCT）的治疗。

IC后缓解的AML患者存在可测量残留病（MRD）一直被证明可以预测复发并且是可能有助于指导治疗决策的不良预后指标。因此，MRD阴性的持续时间和将IC后MRD+患者转变为MRD-状态可能是有效AML维持策略的重要特征，目前还缺乏前瞻性数据。鉴于MRD对AML的预后影响，研究者在QUAZAR AML-001试验的筛选和治疗期间连续收集的样本中通过多参数流式细胞术（MFC）评估了MRD，根据筛选时的MRD状态、治疗期间从MRD+到MRD-的转换，以及治疗期间MRD阴性的持久性进一步评估生存终点。

研究方法

符合条件的患者年龄≥55岁，诊断时具有中危或低危细胞遗传学风险，在IC（诱导治疗联合或不联合巩固治疗）后达到首次完全缓解（CR）或血液学不完全恢复的CR（CRi），并且不适合接受HCT。在达到CR/CRi的4个月（±7天）内，患者以1:1的比例随机分配接受口服AZA 300mg或安慰剂，在每周期的第1天至第14天（28天为一个周期）给药，每天一次。MRD（骨髓中≥0.1%的白血病细胞）通过MFC在基线和每3个周期的第1天收集的系列样本中进行评估。主要和关键次要终点分别是OS和RFS。所有MRD分析均为探索性终点。

研究结果

患者基线特征

MRD可评估队列包括463/472（98.1%）例随机患者（口服AZA组，n=236；安慰剂组，n=227）的骨髓样本可用于MFC评估。在基线时，口服AZA组44%（n=103）和安慰剂组51%（n=116）的可评估患者为MRD+。MRD+和MRD-患者的基线特征大致相似（详见表1）。

表1

基线MRD状态是生存的预后指标

在每个治疗组中，基线MRD+患者的中位OS明显短于MRD-患者（图1），证实了MFC定义的≥0.1% MRD+阈值的不良预后影响；MRD+和MRD-亚组之间OS的HR在口服AZA组和安慰剂组分别为1.7（95% CI，1.3, 2.4）和1.9（95% CI，1.5, 2.7）。同样，口服AZA（HR, 1.8 [95% CI, 1.4, 2.5]）和安慰剂（2.2 [1.7, 3.0]）组中基线时为MRD+的患者的RFS均降低。多变量分析证实，在控制治疗组时，基线MRD状态（MRD+与MRD-）与OS（HR，1.85 [95% CI，1.49, 2.31]）和RFS（HR，2.04 [1.65, 2.53]）之间存在显著的独立关联（口服AZA或安慰剂）（表2）。

图1

表2

无论基线MRD状态如何，口服AZA能改善生存

无论IC后MRD状态如何，与安慰剂相比，口服AZA从随机化分组后可改善OS，口服AZA组和安慰剂组基线MRD+患者的中位OS分别为14.6个月和10.4个月(HR，0.69 [95% CI, 0.51, 0.93])，两组基线时MRD-患者的中位OS分别为30.1 vs 24.3个月(HR, 0.81 [0.59，1.12])(图1A)。在两个MRD亚组中，口服AZA与安慰剂相比，中位RFS也得到延长：基线MRD+患者分别为7.1个月和2.7个月（HR，0.58 [95% CI，0.43，0.78]），MRD-患者分别为13.4个月和7.8个月（0.71 [0.52, 0.98]）（图1B）。多变量分析证实，在控制基线MRD状态时，口服AZA相比于安慰剂治疗在OS（HR，0.74 [95% CI，0.59，0.92]）和RFS（0.63 [0.51，0.78]）方面具有显著的独立获益（表2）。

口服AZA治疗增加MRD转阴率

对于基线MRD+患者，口服AZA（37%）在研究中向MRD-状态的转化率几乎是安慰剂组（19%）的两倍（OR，2.50 [95% CI，1.35， 4.61]）（表3）。对于MRD转阴者，从随机化到首次观察到MRD-评估的中位时间分别为61天（口服AZA组）和59.5天（安慰剂组）。然而，一些接受口服AZA治疗的患者即使在长期MRD阳性后仍达到了MRD阴性：口服AZA组中9/38（24%）的MRD转阴患者在随机分组后MRD-持续6个月以上（最长13.1个月），安慰剂组中只有1例患者（5%；8.1个月）（表3）。

表3

口服AZA延长了MRD阴性持续时间

在所有患者中，口服AZA与安慰剂相比，MRD阴性的中位总持续时间延长了6个月（分别为11.0个月和5.0个月）（图2）。对于基线时为MRD-的患者（中位时间分别为26.4个月和10.4个月）以及基线时为MRD+且在研究中达到MRD-状态的患者（中位时间分别为未达到和12.9个月），与安慰剂相比，口服AZA延长了MRD阴性的持续时间。

图2

研究结论

与安慰剂相比，去甲基化药物口服AZA显著延长了≥55岁的AML患者（不适合造血干细胞移植；强化化疗后首次缓解）的OS和RFS。尽管MRD的存在与否是OS和RFS的一个强有力的预后指标，但口服AZA维持治疗增加了AML患者的生存获益，且与患者在基线时的MRD状态无关。

参考来源：

Gail J. Roboz, Farhad Ravandi, Andrew H. Wei, et al. Oral azacitidine prolongs survival of patients with AML in remission independently of measurable residual disease status. Blood (2022) 139 (14): 2145–2155.https://doi.org/10.1182/blood.2021013404.