“菲”长视野——大咖来访丨苟欣、刘久敏、张争教授：探ASCO-GU前沿，话前列腺癌深度降酮新时代

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编者按

2022年ASCO-GU完美落幕，为全球泌尿肿瘤医生呈现了一场学术盛宴。前列腺癌作为男性常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率居高不下，严重威胁患者的健康。雄激素剥夺治疗（ADT）是前列腺癌的基础治疗方案，也是各种新型联合治疗方案的基础，且常需贯穿患者后续治疗的始终。ADT 治疗期间，睾酮（T）和PSA均是前列腺癌患者生存的重要预测指标。医脉通有幸邀请到重庆医科大学附属第一医院的苟欣教授、广东省人民医院的刘久敏教授和北京大学第一医院的张争教授，分享ADT在前列腺癌中的应用，以飨读者。

聆听——睾酮与前列腺癌的爱恨纠缠

医脉通：早在1940年，Huggins等人首次提出抑制睾酮水平可治疗转移性前列腺癌的观点。请您谈一谈，睾酮对前列腺癌的发生发展中起什么作用？

苟欣教授：男性体内的雄激素主要包括睾酮、脱氢表雄酮、雄烯二酮及雄酮等形式，其中睾酮是主要的雄激素，受下丘脑-垂体-性腺轴支配调节。下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH）到垂体前叶，随后垂体前叶产生促黄体生成素（LH）作用于睾丸间质细胞，进而分泌睾酮。睾酮对性器官的发育、性功能和肌肉量的维持以及骨骼密度和强度的维持作用巨大。

睾酮在血浆中绝大多数以结合的形式存在，仅约2%的睾酮以游离的形式存在，而游离的睾酮是主要发挥生物活性的物质。血清睾酮进入前列腺后，可直接或经5-α还原酶作用转化为双氢睾酮活化雄激素受体，继而发挥调节前列腺生长与功能的作用。2018年，Watts等人对纳入的20项前瞻性研究进行分析后发现，血清中游离睾酮水平低与更低的总体前列腺癌发病风险相关（OR=0.77，95%CI 0.69～0.86，P＜0.001）。

医脉通：近年来，“深度降酮”的观点被很多学者提出。请您谈一谈，“深度降酮”的含义是什么？“深度降酮”对前列腺癌的治疗有何意义？

苟欣教授：早期研究与临床上公认的去势水平标准为T＜50 ng/dL，这是由于检测手段所决定的。随着循证医学证据的累积和医疗设备的升级，研究者们发现T水平在20～50 ng/dL范围内的临床结局较T＜20 ng/dL患者差，因此建议将去势水平的标准定义为T＜20 ng/dL。

近年来，国内外指南共识均将T＜20 ng/dL纳入推荐：

Ø  2018年加拿大共识指出，对于复发和转移性前列腺癌睾酮抑制治疗，推荐将T控制在20 ng/dL以下作为判断去势水平的新标准；

Ø  2020年EAU指南推荐，T<20 ng/dL是更理想的去势水平；

Ø  2021年《前列腺癌睾酮管理中国专家共识》指出，睾酮达去势水平后，降低睾酮至更低水平（T<20 ng/dL）可作为判断前列腺癌患者更佳预后和调整治疗的参考标准。

探索——ADT在前列腺癌中的地位与获益

医脉通：ADT作为前列腺癌治疗的基础用药，请您介绍一下ADT的获益如何？

张争教授：ADT是前列腺癌治疗方案的基础用药，无论是用新型内分泌治疗、化疗还是靶向治疗等，都需要联合ADT进行治疗。尽管阿比特龙可全源阻断睾酮形成，但想要单药使用达到抑制雄激素的效果，药量会明显增加，毒副作用会更强，因此需要联合ADT一同发挥疗效。

ADT主要包括GnRH激动剂（GnRHa）或拮抗剂，其中GnRHa为临床中最常用的ADT药物，包括曲普瑞林、戈舍瑞林和亮丙瑞林。既往研究表明，曲普瑞林治疗6个月可使90%的前列腺癌患者T水平维持＜20 ng/dL，持续时间达12个月甚至更长。此外，曲普瑞林6个月缓释剂可显著减少患者复诊次数、注射次数和PSA检查次数，治疗1年的就诊成本可降低46.8%，在如今疫情时代，给患者带来更高获益。

医脉通：2022年的ASCO-GU于2月份顺利落幕，请您简单谈一谈，ASCO-GU中前列腺癌内分泌治疗领域有哪些进展？ADT的地位如何？

张争教授：本次ASCO-GU大会，大家讨论比较热烈的话题是联合治疗的进展。PROpel研究提示，奥拉帕利+阿比特龙+泼尼松对比安慰剂联合阿比特龙+泼尼松可显著改善不区分同源重组修复（HRR）状态一线转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的影像学无进展生存期（rPFS）；ARASENS研究对比了达罗他胺+多西他赛+ADT与安慰剂+多西他赛+ADT治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的有效性和安全性，获得可喜结果。由此可见，联合治疗已成为晚期前列腺癌的研究趋势。

需注意的是，PROpel研究入组的患者既往未接受过阿比特龙治疗，且HRR状态不区分，证明无论患者是否存在HRR突变，皆可从该三联治疗中获益。该结果是否会改变指南，还需进一步探索。

除三联治疗外，序贯治疗也有研究探讨。PRESIDE研究证实恩扎卢胺进展的mCRPC患者序贯恩扎卢胺+多西他赛+泼尼松治疗后，具有PFS获益，为前列腺癌的诊疗提供了新思路。

刘久敏教授：从ASCO-GU来看，ADT是局部进展或转移性前列腺癌的基础治疗方案，药物去势是其核心治疗方式。本次ASCO-GU大会中我们可以看到，无论是双联还是三联治疗，还是其他联合方式，无一离不开ADT的使用，ADT始终占据基石地位。同时，局限性前列腺癌患者中，ADT联合放疗也可为患者带来获益。

医脉通：基于ADT的基石地位，请您结合ASCO-GU谈一谈，ADT在前列腺癌中获益如何？

刘久敏教授：本次大会中，FINITE试验第三次分析证实了GnRHa在前列腺癌中的获益。该研究提示，与单独使用GnRHa相比，GnRHa+阿比特龙治疗生化复发的非转移性激素初治前列腺癌（M0HNPC）患者的中位至PSA进展时间（TTPP）更长（27.2 vs 19.9个月，P=0.003）。

此外，HERO研究亚组分析结果证实，ADT降酮作用显著，试验组和对照组在48周维持去势水平（＜50ng/dL）率均为93.3%，试验组较对照组在第4天睾酮去势水平抑制（53% vs 0%）和第15天睾酮去势水平抑制（97% vs 13%）以及第15天的深度降酮率（67% vs 6%）均更优。

在临床实践中我们同样发现，生存时间超过10年的患者，ADT治疗贯穿全程。我们给患者采取间歇治疗方案，疾病稳定时可暂停ADT治疗，待疾病进展时给予ADT治疗，使患者疾病得到控制的同时，生活质量得到保障，从而取得更高获益。

展望——GnRHa降酮作用显著

医脉通：“深度降酮”正被泌尿外科医生用于临床实践，请您谈一谈，目前三种GnRHa中，谁的降酮作用最显著？

苟欣教授：曲普瑞林、戈舍瑞林和亮丙瑞林是最常用的ADT药物，临床中应用较多的以曲普瑞林三月剂型为主。一项回顾性分析对比了三种药物治疗9个月内睾酮水平的变化，结果提示，125例患者中，曲普瑞林治疗组（无论是整体人群还是单药治疗亚组）的全部患者在第6和第9个月时均可降低睾酮水平至＜20 ng/dL。此外，三种药物中，曲普瑞林3月剂型降低睾酮水平至＜10 ng/dL的患者比例最高：第9个月时戈舍瑞林组为34.6%，曲普瑞林组为89.5%，亮丙瑞林为83.3%。由此可见，曲普瑞林的深度降酮作用更值得关注。

编者手札

如今，“深度降酮”理念日渐深入人心，睾酮管理是前列腺癌诊疗工作的重要组成部分，贯穿前列腺癌诊断、评估、治疗及预后评价多个过程。根据前列腺癌睾酮管理中国专家共识（2021版）推荐，在临床工作中应对睾酮进行规范监测，及时发现病情变化，让患者以最小的成本取得最高的获益。