苗立云教授：以循证医学为笔，溶瘤病毒书写免疫时代新答卷

随着海内外学者不断钻研与实践，全身系统性治疗在肺癌中取得了长足的进步，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的创新疗法为肺癌患者带来了显著的生存获益，改变了肺癌整体治疗格局，但耐药似乎是抗肿瘤治疗中逃脱不开的“魔咒”。溶瘤病毒可通过改善肿瘤微环境提高PD-1抑制剂（ICIs）的疗效，是克服免疫耐药的潜在方案。因此，溶瘤病毒备受行业内外关注。医脉通特邀南京大学医学院附属鼓楼医院苗立云教授，分享溶瘤病毒在肺癌免疫耐药中的治疗潜力。

以实践为核心，寻觅肺癌耐药的解决思路

苗立云教授：由于小细胞肺癌（SCLC）侵袭性强、复发率高、生长迅速等生物学特性，既往化疗方案难以扼制其发展。IMpower133研究及CASPIAN研究结果的问世，证实了PD-L1抑制剂联合化疗能改善广泛期SCLC患者的生存获益，但该方案仅可延长约2-3个月的中位生存期（mOS），疗效仍难以令临床医师及患者满意。

耐药是限制免疫治疗、靶向药物以及化疗作用的关键问题之一。溶瘤病毒已在黑色素瘤、头颈部肿瘤等瘤种中获批了相关适应证，且既往基础研究显示其可逆转部分免疫耐药情况。因此，我们曾在Journal of Cancer Research and Clinical Oncology中发表了一篇病例报道，一位无标准治疗方案可选的广泛期SCLC患者来我院就诊时，经过充分沟通及结合既往治疗方案，我们给予了这位患者重组人5型腺病毒瘤内注射联合度伐利尤单抗治疗。该患者的肿瘤病灶在第一周期治疗后增大，但患者症状无增加，考虑患者可能出现假性进展。在第二次治疗后，患者病灶显著缩小，并维持该水平直至2021年6月。由于南京新冠疫情延缓了患者约1-2个月的治疗时间，在2021年10月的随访中，我们发现患者疾病进展。据估计，该位患者的无进展生存期（PFS）为9个月。相较既往的EC/EP方案、IMpower133试验和CASPIAN试验报道的mPFS，该患者的PFS明显延长。

该病例不仅为SCLC的诊疗带来了新希望，也为我们带来更多的启示。通过对该患者肿瘤组织进行多重免疫荧光分析，我们发现，该患者的肿瘤杀伤细胞，如CD8+ T细胞数量逐步增多，且从肿瘤间质或周围浸润至肿瘤内部，提示溶瘤病毒可能可以改善SCLC患者的肿瘤微环境，利于克服该类免疫耐药。

图1 治疗5个月后CD8+ T细胞免疫荧光染色

以循证医学为据，探索肺癌耐药破局之道

苗立云教授：免疫治疗为肺癌患者带来了新的福音，但原发性与继发性耐药掣肘了免疫治疗在肺癌中的应用。既往的研究证明溶瘤病毒可改善肿瘤微环境，但现有研究大多聚焦于初治患者的溶瘤病毒联合应用，如溶瘤病毒联合PD-1/PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂，鲜有研究以逆转、改善肿瘤免疫耐药为目标。

我们中心于2021年在Thorac Cancer发表过一篇关于重组人5型腺病毒逆转非小细胞肺癌（NSCLC）患者免疫耐药的成功案例。因此，我们期望通过临床研究的方式探索溶瘤病毒在免疫耐药NSCLC患者中的疗效及安全性。基于溶瘤病毒尚未在整体人群中观察到逆转耐药，本研究设计为一个小样本的Simon二阶段、单臂探索性研究，以免疫耐药患者为目标入组人群。

图2 研究设计

12 v.p+静脉注射替雷利珠单抗200mg，Q3W 4周期），并对患者开展随访（每6周1次）。前期研究显示溶瘤病毒可延长患者肿瘤缓解时间，因此本研究以疾病持续缓解时间（DoR）作为主要终点，将总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）以及生活质量评分（QoL）等作为次要终点。虽然本研究样本量较小，我们也期望通过本次研究尝试寻找免疫耐药的原因，探索溶瘤病毒逆转免疫耐药的潜力，发现溶瘤病毒逆转免疫耐药的机制等，回答溶瘤病毒逆转免疫耐药的精准化问题，并为重组人5型腺病毒应用于免疫耐药肺癌患者提供循证医学证据。 

新时代，挑战与机遇并存

苗立云教授：溶瘤病毒能够特异性感染肿瘤细胞而不影响正常细胞，这塑造了溶瘤病毒优异的靶向性，同时也致使溶瘤病毒无法在血液中存活，易被自身免疫系统清除，限制其临床应用。现有溶瘤病毒疗法多以瘤内注射作为给药方式，不仅影响了溶瘤病毒临床应用的便利性，而且向临床医师提出了更多的挑战。以重组人5型腺病毒为例，该疗法已在国内安全上市十数年，联合化疗获批用于治疗晚期鼻咽癌患者。随着研究的开展，其逐渐在肝脏肿瘤、胸腹腔积液等安全性高、易穿刺的场景中崭露头角，并积累了大量的临床应用经验，但在不易穿刺或穿刺风险高的脏器中进展缓慢。在免疫治疗时代，溶瘤病毒这一“矛盾”并存的疗法不仅迎来了更好的发展契机，也面临更多的挑战，相信随着临床研究的不断深入，溶瘤病毒疗法将带给肿瘤免疫治疗更多的可能性和更美好的前景，惠及更多患者！